PROREPAIR-B: un estudio evalúa el impacto de las mutaciones de línea germinal en genes de reparación del ADN en pacientes con cáncer de próstata metastásico

En los últimos 5 años varios estudios han puesto de manifiesto la relevancia de las vías de reparación del DNA en el cáncer de próstata. Se ha visto que el 25% de los tumores metastásicos y el 10% de los localizados presentan algún defecto en estas vías. Así mismo, un estudio en población anglosajona publicado en 2016 (Pritchard et al, NEJM, 2016) estimó que el 12% de los pacientes con cáncer de próstata metastásico presentan mutaciones germinales en alguno de los 20 genes implicados en la reparación del DNA asociados a síndromes de predisposición al cáncer. En todos estos estudios BRCA2 es el gen alterado con mayor frecuencia, tanto en la vía germinal como en la somática. Se han publicado varias series retrospectivas evaluando las implicaciones de estas alteraciones germinales en el pronóstico y en la respuesta al tratamiento de pacientes con cáncer de próstata avanzado. Los resultados de estos análisis son contradictorios y no concluyentes, por lo que hasta la fecha se carecía de datos concluyentes.

El estudio PROREPAIR-B publicado ahora en Journal of Clinical Oncology es hasta la fecha el el único estudio prospectivo diseñado específicamente para analizar el impacto pronóstico de las mutaciones germinales en genes de la reparación del DNA. El estudio PROREPAIR-B, liderado por la Unidad de Cáncer de Próstata de CNIO, es un estudio observacional multicéntrico en el que han participado 38 hospitales españoles y en el que se han participado 419 pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la deprivación androgénica o castración (CPRCm). Los pacientes se incluyeron en el momento del diagnóstico de mCRPC desconociéndose si eran portadores o no de mutaciones germinales en alguno de los 107 genes analizados. La inclusión de los pacientes comenzó en Enero de 2013, recogiendo los datos de respuesta a los fármacos aprobados actualmente para el tratamiento de esta enfermedad (abiraterona, enzalutamida, docetaxel, cabaxitaxel). La mediana de seguimiento ha sido de 40 meses.

Este estudio ha revelado que los genes vinculados a la reparación del DNA más frecuentemente mutados en pacientes con cáncer de próstata avanzado son BRCA2 (3.3%), ATM (1.9%) y BRCA1 (0.9%). La diferencia con las prevalencias reportadas en otros estudios se deben al diferente background genético de ambas poblaciones, pero aun así, las mutaciones en BRCA2 continúan siendo las más prevalentes. Así mismo, es importante destacar que el 30% de aquellos hombres con mutaciones en alguno de los 107 genes estudiados y el 15% de los que portan mutaciones en BRCA2 no tienen ningún familiar de 1er o 2º grado afecto de cáncer. Esto es relevante porque la mayoría de las guías actuales recogen la presencia varios casos de cáncer en la familia como un criterio necesario para recomendar el estudio de mutaciones germinales en pacientes con cáncer de próstata. Sin embargo, nuestros datos sostienen la recomendación de que todos los pacientes con cáncer de próstata metastásico deberían ser estudiados, al menos, hasta que seamos capaces de reconocer a aquellos en los que es menos probable identificar una de estas mutaciones. De este modo, los familiares de los pacientes portadores podrían beneficiares del cribado mutacional y de los programas de prevención y diagnóstico precoz de cáncer de mama, ovario, próstata o colorrectal, según el gen de que se trate.

Se observó una diferencia de supervivencia de 10 meses entre los pacientes portadores de mutación en BRCA1/BRCA2/ATM y los no portadores (23 vs 33 meses), sin que la diferencia alcance la significación estadística (p=0.264). Cuando consideramos los 107 genes, la diferencia se reduce a 28.6 vs 33 meses (p=0.646). Sin embargo, la supervivencia de los pacientes con mutaciones en BRCA2 es la mitad que en los no portadores (17 vs 33 meses, p=0.0266). El análisis multivariante confirmó las mutaciones en BRCA2 como un factor pronóstico independiente de otras factores pronósticos conocidos como son ECOG, o los niveles de PSA, Fosfatasa Alcalina, LDH, Hemoglobina o Albúmina. Observamos que los pacientes con mutaciones germinales, particularmente en BRCA2, responden a los tratamientos disponibles para mCRPC, si bien la duración de las respuestas tiende a ser más corta que en los no portadores.

Una de las mayores dificultades pare el manejo de los pacientes con mCRPC es que se carece de biomarcadores que permitan seleccionar cuál es el tratamiento más apropiado para cada paciente y no ha podido demostrarse que una secuencia de tratamiento sea preferible a otra. En la práctica clínica, esta decisión terapéutica se basa con frecuencia en la disponibilidad de los fármacos y las preferencias del paciente y del médico. Los datos de este estudio sugieren sin embargo que la secuencia de tratamientos podría ser relevante para los pacientes con mutaciones en BRCA2, de modo que la supervivencia de aquellos que reciben primero abiraterona o enzalutamida y después un taxano no diferiría significativamente de los no portadores que reciben el mismo tratamiento. Por el contrario, aquellos pacientes BRCA2 que reciben primeramente un taxano seguido de abiraterona o enzalutamida, tendrían una supervivencia significativamente menor (10.7 meses) que los no portadores (p=0.001). Los investigadores están trabajando en la validación de esta última hipótesis que, de confirmarse, identificaría BRCA2 como un biomarcador para la elección de un fármaco inhibidor de la vía de androgenes (enzalutamida o abiraterone) sobre un taxano (docetaxel/cabazitaxel).

Referencia: Castro E, et al. PROREPAIR-B: A Prospective Cohort Study of the Impact of Germline DNA Repair Mutations on the Outcomes of Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2019 Jan 9:JCO1800358. doi: http://dx.doi.org/10.1200/JCO.18.00358