Ramón Martínez Máñez: 'Hay que encontrar nanosistemas terapéuticos que se acumulen más selectivamente en el lugar donde deben actuar'

El grupo del CIBER-BBN que lidera Ramón Martínez Máñez en la Universidad Politécnica de Valencia centra su investigación en el desarrollo de dispositivos nanométricos para la liberación controlada de sustancias (fármacos o nuevos agentes) para su uso como nanosistemas terapéuticos o en nanodiagnóstico. Otro de sus campos de trabajo tiene el foco en el desarrollo de sondas moleculares químicas, área de gran proyección para la investigación biomédica por su potencial utilidad en el descubrimiento de biomarcadores y como campo abonado para nuevos avances en el diagnóstico de enfermedades. En esta entrevista, Martínez Máñez detalla los proyectos que concentran actualmente el esfuerzo investigador de su grupo.

-¿Cuál es la utilidad diagnóstica o terapéutica de estas nanopartículas y cuáles son sus ventajas?

-Este tipo de sistemas están basados en la combinación de materiales porosos (especialmente mesoporosos) con entidades moleculares, supramoleculares o biológicas capaces de controlar el transporte de masa desde el interior de los poros del material hacia una disolución mediante estímulos externos. Así se consigue obtener materiales que muestran una liberación “cero” hasta la aplicación de un determinado estímulo que induce la liberación de la carga. Éstos materiales pueden prepararse en forma de nanopartículas que pueden ser endocitadas por las células, por lo que si se incluye en el interior de los poros un fármaco, éste puede ser liberado sólo en presencia del estímulo predefinido (presencia de enzimas, cambios de pH, temperatura, etc.). Esto presenta ventajas en cuanto a eficiencia, permitiendo además internalizar fármacos pocos solubles o que no son capaces de atravesar la membrana celular por sí mismos. Por otro lado, este tipo de sistemas pueden emplearse para diagnóstico. En este caso, se incluye en el interior de los poros una molécula indicadora (colorante, fluoróforo, especie redox activa, etc.) que sólo se libera en presencia del analito que se pretende detectar. Este tipo de sistemas están dando muy buenos resultados por ejemplo para la detección de determinados patógenos.

-¿Qué proyectos de investigación tienen en marcha en este campo?

-Ésta es la línea de investigación a la que dedicamos más atención en nuestro grupo, por lo que tenemos varios proyectos en marcha. Los más importantes, son dos proyectos del Plan Nacional y un proyecto PROMETEO para grupos de excelencia de la Generalitat Valenciana. Esto, junto con la financiación recibida de CIBER, nos permite desarrollar nuestra línea de investigación de una manera estable. Adicionalmente, también tenemos proyectos que pretender avanzar un poco más en la investigación dirigiéndola hacia la transferencia de los resultados, como son un proyecto RETOS para la detección de papilomavirus humano empleando este tipo de sistemas o dos proyectos para avanzar el desarrollo de un sistema terapéutico basado en nanopartículas que sólo liberan su contenido en células senescentes.

-¿En qué patologías focalizan la aplicación de estos desarrollos?

-Tenemos aplicaciones para muchas patologías, aunque actualmente estamos trabajando más en fibrosis pulmonar idiopática y diferentes tipos de cáncer como son el glioblastoma multiforme o el cáncer de colon o mama. En el desarrollo de sistemas de diagnóstico estamos más enfocados en infección, detección de patógenos y detección de drogas de abuso.

-¿Cuáles considera los principales retos para la investigación en el campo de los nanosistemas terapéuticos?

-La verdad es que este tipo de sistemas están demostrando ser una muy buena alternativa para la entrega de fármacos justo en el lugar y momento adecuado, pero aun así, aún falta encontrar soluciones a problemas no resueltos. Por ejemplo aún hay que encontrar nanosistemas terapéuticos que se acumulen más selectivamente en el lugar donde deben actuar, que se degraden rápidamente y que no presenten toxicidad. Ya existen nanosistemas terapéuticos en el mercado y sin duda llegaran muchos más en un futuro no muy lejano.

-Otro de sus campos de trabajo se centra en el desarrollo de sondas moleculares químicas, ¿cómo funcionan estas sondas y qué aplicaciones tienen?

-Esta línea se basa en el diseño y preparación de nuevas moléculas capaces de cambiar sus propiedades (normalmente ópticas como un cambio de color o fluorescencia) en presencia de un determinado analito. Este es un campo de interés y cuyos resultados pueden aplicarse a multitud de campos para la detección de aniones, cationes o especies neutras. Por ejemplo, en los últimos años nosotros hemos trabajado en el desarrollo de sondas para en la detección de explosivos, gases de guerra química drogas de abuso, etc. También hemos trabajado en la detección de monóxido de carbono, no sólo para su detección en aire sino también en células, y en la detección de células senescentes.

-¿Qué proyectos tienen actualmente en marcha en esta línea?

-Ésta también es una línea importante de nuestro grupo que está financiada con los dos proyectos del Plan Nacional comentados anteriormente, con el proyecto PROMETEO de la Generalitat Valenciana y con financiación CIBER. Finalmente, también tenemos un proyecto RETOS relacionado con esta línea para el desarrollo de etiquetas inteligentes con cambio de color para el control de calidad de determinados alimentos.

-¿Cómo están contribuyendo las estrategias basadas en estos nuevos dispositivos nanotecnológicos al descubrimiento de nuevos biomarcadores de enfermedad y al diagnóstico de enfermedades en general?

-Pues aunque queda mucho camino todavía, el uso de sondas para la detección de biomarcadores es un campo de investigación prometedor. Poder diseñar un sistema casi a la carta capaz de detectar in vivo la molécula o el evento que nos interese es algo aún utópico, pero que podría ser posible con este tipo de sistemas.

-Trabajan en un proyecto para la búsqueda de biomarcadores para la detección temprana de alzheimer, ¿cómo avanza este proyecto?

-Sí, es un proyecto coordinado con CIBERNED y financiado por el ISCIII en el que también participan otros grupos de investigación. En nuestro caso ya tenemos definida la población en estudio, que se compone de un grupo de pacientes diagnosticados con enfermedad de Alzheimer, un grupo de pacientes con deterioro cognitivo leve y un grupo de controles. De estos tres conjuntos de pacientes se ha obtenido suero y se han realizado estudios resonancia magnética nuclear. En estos momentos estamos procesando los datos para su análisis y para la identificación de metabolitos. Los primeros resultados nos hacen ser optimistas.

-Usted lidera el proyecto intramural Nanoprobe, para la detección de enfermedades infecciosas y cánceres urológicos, ¿en qué avances se está concretando la investigación que vienen realizando en este campo?

-La verdad es que estamos avanzando bastante. Para la detección de enfermedades infecciosas, estamos desarrollando nuevos sistemas para la detección de Candida (en general) y Candida albicans y Candida auris. También trabajamos en la detección de Staphylococcus aureus, Mycobacterium tuberculosis, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumoniae y virus del Papiloma Humano. Algunos sistemas de detección como el de Candida albicans, el de Mycobacterium tuberculosis, el de Staphylococcus aureus y el del virus de Papiloma Humano ya están siendo probados en muestras reales con muy buenos resultados.

En el campo de cánceres urológicos tenemos en marcha el estudio de diferentes poblaciones de pacientes con cáncer de vejiga y con cáncer de próstata en colaboración con el Dr. José Luis Ruiz Cerdá del Hospital La Fe de Valencia. En ambos casos estudiamos la orina de los pacientes. Para abordar este estudio hemos apostado por integrar información de diferentes técnicas, como son la resonancia magnética nuclear, la espectrometría de masas y la lengua electrónica. Tenemos resultados publicados con anterioridad que avalan el uso de la resonancia magnética nuclear para distinguir la orina de pacientes con cáncer de próstata por una parte, y la lengua electrónica para distinguir la orina de pacientes con cáncer de vejiga. En estos momentos tenemos seleccionadas las poblaciones ampliadas respecto a estos primeros estudios. Hemos procesado los datos e identificado los metabolitos. Actualmente, estamos realizando el análisis estadístico para obtener un modelo que permita discriminar con la mayor sensibilidad y especificidad posible las orinas de los pacientes con cáncer de vejiga y con cáncer de próstata.

-Participan en el proyecto intramural Nano-Hypertermia para el avance en estas técnicas en el tratamiento de determinados tipos de cáncer, ¿qué papel tiene su grupo en este proyecto?

-Este es un proyecto muy interesante. Puesto que nosotros tenemos gran capacidad de realizar diversas síntesis de materiales, en este proyecto proveemos a otros grupos de nanopartículas capaces de generar calor al ser irradiadas con un campo magnético o con luz de una determinada longitud de onda. También intentamos desarrollar sistemas con puertas moleculares que puedan activarse mediante hipertermia tanto óptica como magnética.

-¿Y en el proyecto SPRING?

-SPRING trata de generar nuevos scaffolds inteligentes para infección. En este proyecto estamos intentando implementar nuestras puertas moleculares en piezas tridimensionales que puedan implantarse. De momento hemos conseguido implementarlas en biovidrios, en hidroxiapatita y estamos trabajando con buenos resultados en implantes de titanio.

-¿Qué desarrollos tienen en el marco del proyecto TARMAC?

-En TARMAC hemos desarrollado un sistema de detección de Mycobacterium tuberculosis. Los resultados han sido muy buenos y en la actualidad estamos validando el sistema con una amplia colección de muestras reales de pacientes con tuberculosis. También hemos desarrollado unas nanopartículas capaces de liberar medicamentos antituberculosis en el interior celular. A veces, la bacteria infecta el interior celular y los antibióticos actuales tienen una baja permeabilidad celular. Vamos a empezar ahora con los ensayos celulares.

-Su grupo ha participado en el desarrollo de un sistema que permite detectar células senescentes in vivo, ¿cómo funciona y qué potenciales usos tiene este desarrollo?

-Este sistema consiste en una molécula que "se enciende" (aumenta su fluorescencia) selectivamente en células senescentes in vivo. La sonda consiste en un fluoróforo unido a una galactosa mediante un linker de histidina. La sonda se inyectó de forma intravenosa en animales con tumores de melanoma senescentes y no senescentes, observándose señal de manera muy selectiva únicamente en tumores senescentes. El sistema es potencialmente aplicable a otros modelos de senescencia, por lo que en estos momentos nos encontramos trabajando en la síntesis de nuevas sondas y en la búsqueda de nuevas aplicaciones.

-¿Cómo valora la colaboración entre grupos CIBER-BBN en el progreso de la investigación que se hace en España en los campos de bioingeniería, biomateriales y nanomedicina?

-Sin duda es uno de los grandes logros del CIBER el poder establecer colaboraciones entre los grupos integrantes. Poder compartir habilidades para crear nuevas sinergias es un gran regalo que nos ofrece el CIBER. Hay infinidad de desarrollos que necesitan de un abordaje altamente multidisciplinar para poder ser llevados a cabo. No hay duda de que la colaboración entre grupos CIBER es muy valiosa y genera un progreso difícil de alcanzar por otros medios. En particular, nuestro grupo de investigación ha desarrollado varios sistemas tanto para terapia como para diagnóstico que solos no los hubiéramos podido materializar. Por ejemplo, un sistema dirigido al receptor CXCR4 para el tratamiento de linfoma, scaffolds 3D de potencial aplicación para cáncer de hueso, sistemas de detección de drogas, trombina, miRNA, diagnósticos para tuberculosis, etc. CIBER, es un marco incomparable para avanzar eficazmente en la investigación biomédica.

-También trabajan en el descubrimiento temprano de fármacos.

-En Febrero de 2017 creamos una spin-off (Senolytics Therapeutics SL) que está siendo financiada con un fondo de inversión internacional y que parte de una investigación que se realizó en el contexto CIBER. Esta spin-off se ha creado con el propósito de transferir al mercado avances en fármacos y nanodispositivos para combatir enfermedades relacionadas con la senescencia celular. En estos momentos estamos en fase de validación in vivo de los nuevos medicamentos desarrollados en base a la colaboración con el grupo del doctor Manuel Serrano perteneciente al IRB de Barcelona y al CNIO de Madrid, obteniéndose resultados esperanzadores en modelos de Fibrosis Pulmonar Idiopática y en modelos de cáncer, recuperando la función pulmonar en Fibrosis y reduciendo el tamaño tumoral en los modelos de cáncer.

Imagen: Ramón Martínez Máñez, director científico del CIBER-BBN y jefe de grupo en la Universidad Politécnica de Valencia