Se demuestra por primera vez la seguridad del ipatasertib, un nuevo fármaco para el tratamiento de pacientes con tumores sólidos

Los resultados del primer ensayo clínico de fase I realizado en humanos con el fármaco ipatasertib (GDC-0068) han sido publicados este mes en la prestigiosa revista Cancer Discovery*. El desarrollo inicial de este fármaco de la compañía norteamericana Genentech, Inc. se ha llevado a cabo en dos centros españoles - el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) dirigido por el Dr. Josep Tabernero, y el Instituto de Investigación Biomédica de Valencia (INCLIVA).

Esta investigación pone en evidencia que el ipatasertib es un fármaco seguro para su uso en el tratamiento de tumores sólidos en humanos, establece la dosis a la que se deben tratar los pacientes y determina la eficacia preliminar del fármaco. En base a los resultados de este estudio, el fármaco ha seguido su desarrollo clínico y actualmente se está testando en estudios fase II en tumores de origen digestivo, mama y próstata.

El ipatasertib es una molécula pequeña que bloquea la forma activa o fosforilada de la proteína AKT. La vía de señalización de Akt se encuentra frecuentemente activada en una gran variedad de cánceres, ya que es una vía necesaria para la supervivencia de las células cancerosas.

“Hasta la fecha, el bloqueo de AKT ha supuesto un reto para la comunidad científica debido a que los fármacos que se utilizan no solo inhiben la forma activa de la proteína sino que también anulan la forma inactiva, afectando así tanto a células sanas como tumorales. El uso de ipatasertib supone una ventaja clínica sobre otros inhibidores, ya que actúa exclusivamente sobre las células que tienen la proteína AKT fosforilada, es decir sobre las células tumorales,” explica la Dra. Cristina Saura, primera coautora del trabajo e investigadora principal del Grupo de Cáncer de Mama y Melanoma del VHIO, y Jefa de la Unidad de Cáncer de mama del Hospital Universitario Vall d’Hebron.

Un total de 52 pacientes con tumores sólidos diversos (cáncer de próstata, mama o colorectal metastásico entre otros) recibieron distintas dosis de ipatasertib durante ciclos de 21 días de tratamiento seguidos de 7 días de descanso. A pesar de que en el 92% de los casos los pacientes experimentaron al menos un evento adverso relacionado con el tratamiento con ipatasertib, la mayoría de estos síntomas fueron leves, con lo que las molestias provocadas por el fármaco pudieron manejarse con tratamiento convencional o ajustes de dosis y los pacientes continuaron con el tratamiento. Los efectos adversos más frecuentes derivados del tratamiento fueron: diarreas, náuseas, astenia, hiperglicemia, pérdida de apetito, rash o vómitos.

El ensayo de la seguridad y la tolerancia de este fármaco en humanos ha sido posible gracias a la investigación previa que el equipo del Dr. Tabernero había desarrollado para determinar el efecto anticancerígeno del ipatasertib en modelos preclínicos tanto con líneas celulares como con xenografts derivados de pacientes. “Las dosis a las que el ipatasertib es eficaz en nuestros modelos preclínicos se correlacionan con las dosis terapéuticas que hemos podido determinar en humanos en esta fase preliminar del ensayo clínico,” añade el Dr. Tabernero. “Además, los estudios preclínicos que hemos realizado han demostrado que una elevada activación de la vía de AKT puede predecir la sensibilidad que tendrán los tumores frente al ipatasertib“.

Según la información disponible en las historias clínicas, el 81% de los pacientes enrolados en el ensayo clínico presentaron la vía de Akt activada, tanto por la pérdida de función de PTEN como por mutaciones en PIK3CA y AKT. En este sentido, los investigadores han desarrollado un exhaustivo estudio farmacodinámico en el cual mediante biopsias de los pacientes, han demostrado que la expresión de múltiples genes diana de la vía de Akt se encuentra disminuida de una forma dosis-dependiente y como consecuencia de la unión del ipatasertib a la forma activa de AKT. Los pacientes con la vía de Akt activada fueron los que mejor respondieron al tratamiento con ipatasertib.

La investigación realizada por el equipo del VHIO y sus colaboradores muestra que el ipatasertib posee actividad antitumoral, ya que el tratamiento consiguió estabilizar la enfermedad en el 30% de los pacientes.

La potente modulación que ejerce el ipatasertib sobre la vía de señalización de Akt en pacientes con tumores sólidos resistentes a los tratamientos estándar es de gran relevancia clínica dada su favorable tolerancia y seguridad. Por ello, actualmente están en marcha diversos estudios clínicos fase II que intentan potenciar aún más la actividad de ipatasertib en combinación con quimioterapia y que permitirán conocer si el ipatasertib ofrece una ventana terapéutica más amplia que los tratamientos aprobados actuales en algún subgrupo de pacientes.

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*A First-in-Human Phase I Study of the ATP-Competitive Akt Inhibitor Ipatasertib (GDC-0068) Demonstrates Robust and Safe Targeting of Akt in Patients with Solid Tumors. Cristina Saura, Desamparados Roda, Susana Roselló, Mafalda Oliveira, Teresa Macarulla, José Alejandro Pérez-Fidalgo, Rafael Morales-Barrera, Juan Manuel Sanchis-García, Luna Musib, Nageshwar Budha, Jin Zhu, Michelle Nannini, Wai Y. Chan, Sandra M. Sanabria Bohórquez, Raymond D. Meng, Kui Lin, Yibing Yan, Premal Patel, José Baselga, Josep Tabernero and Andres Cervantes. Cancer Discov. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-16-0512. 21 November 2016.

Imagen: Cristina Saura, primera coautora del trabajo e investigadora principal del Grupo de Cáncer de Mama y Melanoma del VHIO