Se descubre un nuevo tipo de resistencia a los fármacos antiangiogénicos y cómo combatirla en pacientes de cáncer renal

La colaboración entre el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), el Instituto Catalán de Oncología (ICO) y el Vall d'Hebron Instituto de Oncología (VHIO) ha permitido descubrir y validar por primera vez en muestras de tejido humano un nuevo tipo de resistencia al tratamiento con antiangiogénicos, llamado simbiosis metabólica, en tumores de carcinoma renal. El estudio, liderado por el Dr. Oriol Casanovas, jefe del grupo de investigación en angiogénesis tumoral del IDIBELL, también señala la utilización de inhibidores de la vía mTOR, fármacos ya utilizados en estos cánceres, como mecanismo de bloqueo de este tipo de resistencia. El artículo ha sido escogido como tema de portada de la revista Cell Reports por el gran impacto potencial que este tratamiento secuencial puede tener en la práctica clínica, impidiendo de forma efectiva este tipo de resistencia en pacientes tratados con antiangiogénicos tanto en cáncer renal como en otros.

Las terapias antiangiogénicas tienen como objetivo eliminar los vasos sanguíneos que las células tumorales generan para obtener las grandes cantidades de oxígeno y nutrientes que necesitan para poder crecer y proliferar. Este tipo de tratamiento es especialmente efectivo en cánceres de tipo renal o neuroendocrino, pero en muchos casos acaba generando resistencia por parte del tumor, limitando su valor terapéutico. En 2014, el grupo del Dr. Casanovas ya publicó un artículo de revisión en el que se describían las principales causas de esta resistencia.

En el caso de la simbiosis metabólica, en la que se centra el nuevo estudio, la reducción de la cantidad de vasos sanguíneos provocada por los antiangiogénicos da lugar a un patrón celular característico con dos áreas diferenciadas: la que queda más cerca de un vaso sanguíneo y dispone de suficiente oxígeno, y la que queda más alejada y requiere adaptarse a las condiciones de hipoxia para sobrevivir. Las células hipóxicas, que consumen glucosa y producen lactato, consiguen adaptarse estableciendo una relación de simbiosis con las células cercanas a los vasos, que son capaces de recoger este lactato para transformarlo de nuevo en glucosa de forma aeróbica. Este funcionamiento solidario es el causante de la resistencia al tratamiento.

Precisamente por su ubicación y tipo de señalización, las células en situación de hipoxia resultan más difíciles de utilizar como diana terapéutica; por el contrario, las células normóxicas (cercanas a los vasos) presentan una señalización metabólica típica, lo que las hace susceptibles a los llamados inhibidores de la vía mTOR, fármacos de uso habitual en múltiples cánceres. El estudio demuestra cómo, si en el momento de aparición de resistencia al fármaco antiangiogénico se pasa al tratamiento con inhibidores de la vía mTOR, la destrucción de las células cercanas a los vasos rompe la simbiosis metabólica, provocando también la muerte de las células hipóxicas y la reducción del tumor.

La revista Cell Reports acompaña el artículo con dos trabajos más, desarrollados por otros grupos de referencia a nivel internacional, que amplían y dan soporte a la misma idea. Sin embargo, el valor añadido del trabajo conjunto entre IDIBELL-ICO y VHIO radica en la posibilidad de haber podido validar los resultados previos, obtenidos en ratones, en una serie de muestras de tejido humano. De esta manera, se demuestra el valor potencial que este nuevo enfoque terapéutico - que utiliza fármacos ya aprobados y utilizados frecuentemente - puede tener en la práctica clínica a relativamente corto plazo, a pesar de comportar de forma implícita la necesidad de desarrollar biomarcadores de identificación de la causa de la resistencia. Esta es una de las líneas en las que los investigadores trabajan actualmente.

Referencia del artículo:

Jiménez-Valerio, et al. Resistance to antiangiogénicos Therapies by Metabolic Symbiosis in Renal Cell Carcinoma PDX Modelos and Patients. Cell Reports (2016)

http://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(16)30428-4

Proyecto financiado por el ERC-Starting Grant 2012 - STROMALIGN, del European Research Council, dentro del programa FP7.

Imagen: El dr. Oriol Casanovas, líder del grupo de angiogenesis tumoral y la dra. Gabriela Jiménez-Valerio, primera autora del estudio.