Se investigan los mecanismos de resistencia a los tratamientos contra el cáncer de mama ER+ y BRCA1

El Grupo de Terapias Experimentales de Vall de Hebrón Instituto de Oncología (VHIO), liderado por Violeta Serra, investiga los mecanismos mediante los cuales los tumores de mama adquieren resistencia a los tratamientos. Recientemente se han publicado tres trabajos relacionados con dos de sus líneas de investigación, cada una de ellas sobre tipos diferentes de cáncer de mama: los ER+ y los BRCA1. Las investigaciones se han realizado conjuntamente con los grupos de Cáncer de Mama y el de Alto Riesgo y Prevención del Cáncer, respectivamente.

Por un lado, en dos estudios reciente publicados, los investigadores han explicado el desarrollo de las resistencias a los tratamientos con agentes inductores de la rotura de ADN en pacientes con dos de las mutaciones más comunes en BRCA1. En el estudio se han utilizado modelos derivados de pacientes para predecir la respuesta a estas terapias.

BRCA1 es una proteína implicada en varios procesos celulares, incluyendo la reparación del ADN, el control del ciclo celular y la regulación de la transcripción. Su papel en el proceso de reparación de las roturas de la doble cadena del ADN es esencial para su función supresora de tumores y de estabilidad cromosómica. Por ello, los tumores con alteraciones en este gen son altamente sensibles a medicamentos que dañan el ADN, así como los inhibidores de PARP. Sin embargo, estos estudios han evidenciado que algunos tumores con mutaciones en BRCA1 consiguen reexpresar una proteína parcialmente funcional, la cual confiere resistencia a las terapias dirigidas en esta población.

Con la confirmación de estos resultados en humanos, mediante un test que permita medir la actividad de esta proteína, se podría predecir la respuesta a este tipo de tratamientos.

Por otro lado, y conjuntamente con Nicholas C. Turner, del Breast Cancer Now Toby Robins Research Centre, el grupo de Violeta Serra ha indagado en los mecanismos de resistencia de los tumores ER+ a las terapias dirigidas a CDK4/ 6, como palbociclib. Los estudios preclínicos sugieren que determinadas combinaciones terapéuticas podrían prevenir o retrasar la aparición de la resistencia a los agentes anticancerígenos y así lo publican en la revista Cancer Research. A su vez, la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) ha destacado este artículo por su trascendencia (http://www.ascopost.com/News/36439).

Actualmente los inhibidores de CDK4/6 forman parte de las nuevas terapias dirigidas para tratar el cáncer de mama metastásico ER+. Todo y haber demostrado su gran eficacia, muchos de estos tumores desarrollan resistencia al agente anticancerígeno. “El objetivo es, por lo tanto, identificar como las células de estos tumores adquieren la resistencia. De este modo se podrían identificar las combinaciones potenciales de los agentes antincáncer capaces de retrasar la aparición de la resistencia o bien de erradicarla una vez haya aparecido”, explica la Dra. Violeta Serra.

Mediante un screening con 3530 compuestos se identificaron medicamentos que sinergizan con el inhibidor CDK4/6 en el bloqueo del crecimiento de células tumorales ER+ in vitro y se comprobó que muchos de ellos inhibían la vía PI3K. Turner y el equipo del VHIO han visto que la combinación de inhibidores CDK4/6, la terapia hormonal y los inhibidores de la vía PI3K provoca una regresión importante de los tumores de cultivos in vitro y en modelos in vivo derivados de pacientes. “Otros análisis han permitido identificar diferentes mecanismos mediante los cuales las células tumorales desarrollan resistencia a los inhibidores CDK4/6”, explica la Dra. Serra. Esta combinación ya se encuentra en la fase II de ensayo clínico.

Según los investigadores: El siguiente paso es estudiar las muestras de pacientes con cáncer de mama ER+ que hayan creado resistencia y de este modo determinar si el mecanismo que hemos podido identificar en los estudios preclínicos reflejan lo que sucede realmente en la clínica. Si es así, habrá que desarrollar un test para discriminar entre los diferentes tipos de resistencias y de esta manera dirigir la opción de tratamiento más apropiado para cada paciente.

Imagen: Violeta Serra, Investigadora Principal del Grupo de Terapias Experimentales del VHIO