Terapia génica y reconstrucción del 80% de la piel para salvar la vida de un niño con una enfermedad rara de la piel

Hace poco más de un año un equipo de investigadores mostraba el potencial de combinar terapia génica con trasplantes de piel obtenidos de los pacientes en el tratamiento de la epidermólisis ampollosa. Esta enfermedad, conocida también como epidermólisis bullosa o “piel de mariposa” se caracteriza por la fragilidad de la piel y la formación generalizada de ampollas en la misma, que llevan a heridas recurrentes y dolorosas y en última instancia, pueden favorecer el desarrollo de cáncer de piel. Los diferentes tipos de epidermólisis bullosa hereditaria son causados por mutaciones que impiden el correcto anclaje de la epidermis, capa externa y protectora de la piel, a la dermis, que entre otras funciones confiere flexibilidad y elasticidad a la piel.

Los investigadores habían mostrado el potencial de terapia génica y trasplante en injertos pequeños y pruebas de concepto, pero hasta el momento no se había utilizado en pacientes con lesiones masivas o generalizadas. En el trabajo actual, los investigadores llevaron la estrategia más allá de lo que se pensaba que era posible, para tratar a un niño con una forma especialmente agresiva de epidermólisis ampollosa, que había llevado a la pérdida de aproximadamente un 60% de su piel. La condición del paciente, de siete años y afectado por la enfermedad desde su nacimiento, había degenerado rápidamente tras su admisión en el hospital, lo que hizo que el comité ético del hospital aprobara el uso compasivo de la combinación de tratamiento con células y terapia génica tras obtener el consentimiento informado de los padres.

Los investigadores tomaron un fragmento de piel sana del paciente y lo modificaron genéticamente para corregir la mutación responsable de la enfermedad en el niño, en este caso una mutación en el gen que codifica para la laminina beta 3, una proteína que participa en el anclaje de la epidermis a la dermis. A continuación, hicieron crecer la población de células de la epidermis modificadas hasta obtener injertos de un tamaño conjunto de casi un metro cuadrado. Por último, en tres operaciones diferentes trasplantaron los injertos de células modificadas al paciente, que en el momento del tratamiento ya había perdido el 80% de su piel.

A lo largo de los siguientes meses el equipo observó cómo la epidermis del paciente se adhería a la epidermis y se restauraba la piel del paciente, sin formar ampollas ni otras lesiones. Esto era especialmente relevante debido a que el tipo de epidermólisis ampollosa del paciente (epidermólisis ampollosa juntural) se caracteriza no sólo por la formación de lesiones ampollosas entre la epidermis y la dermis sino también por la curación de las lesiones con atrofia. A los 21 meses del tratamiento, la epidermis mostraba una morfología normal, sin lesiones o evidencias de falta de anclaje a la dermis. Además, el equipo no detectó ningún indicio de rechazo inmunitario hacia los injertos de piel.

Además de demostrar la aplicabilidad de la terapia génica sobre los queratinocitos de la piel y la generación de injertos de piel en el tratamiento de la epidermólisis bullosa, los resultados del trabajo proporcionan nuevos conocimientos sobre los mecanismos de renovación de la epidermis. Al analizar las características genéticas de las células trasplantadas a lo largo del tiempo, los investigadores encontraron que la mayoría de las células injertadas ejercen su función regenerativa de la piel transitoriamente y se pierden en los primeros cuatro meses. Son unas pocas células madre, denominadas holoclones, las que contribuyen a mantener y regenerar la epidermis a largo plazo. Este descubrimiento, señalan los autores, apoya la idea de la existencia de tipos específicos de células madre que se mantienen a lo largo de la vida del individuo e intervienen tanto en la renovación celular como en la generación de otras células progenitoras que actúan de forma más transitoria.

Colonias de células generadas a partir de holoclones. Imagen: CMR Unimore, Sergio Bondanza and Francesca La Mantia.

Aunque supone un hito en la medicina regenerativa y en el tratamiento de la epidermólisis ampollosa, la terapia basada en injertos con células modificadas genéticamente no es una cura definitiva para esta enfermedad. Está dirigida únicamente a los efectos de la enfermedad sobre la piel y no es posible reparar las lesiones que se producen en tejidos internos como el esófago que deberán ser tratadas mediante otras aproximaciones.

Los autores del trabajo también destacan que el caso presentado no representa a la mayoría de pacientes con epidermólisis ampollosa, ya que la condición clínica del paciente era tan crítica que la estrategia y cirugía tuvieron que ser especialmente agresivas para poder salvarle. En situaciones más propicias o generales podría recurrirse a intervenciones progresivas y menos invasivas.

Otra barrera a salvar podría ser la utilización de virus para modificar las células, como se hace en el trabajo. Siempre que se utilizan vectores virales para modificar el material hereditario con fines terapéuticos se plantea su seguridad para el paciente, ya que existe la posibilidad de que se produzcan cambios no deseados en el genoma que lleven al desarrollo de un cáncer. En el periodo en el que el niño fue monitorizado, los investigadores no detectaron ninguna evidencia de que los virus hubieran insertado material hereditario afectando a genes relacionados con el cáncer. No obstante, como en otros casos de terapia génica, el paciente deberá tener revisiones periódicas para asegurar que no se producen reacciones adversas.

La epidermólisis ampollosa juntural que presentaba el niño tratado suele ser de inicio precoz y debido a la ausencia de un tratamiento dirigido, más allá de los cuidados paliativos, los pacientes tienen un riesgo elevado de morir durante los primeros años de vida. En la actualidad, dos años tras el inicio de la terapia, el niño va al colegio y participa en diferentes actividades deportivas. Optimizada y confirmada su seguridad, la combinación de terapia génica y trasplante de células podría ser utilizada no sólo para otros tipos de epidermólisis ampollosa, sino también para otras afecciones de la piel.

Referencia:

Hirsch T, et al. Regeneration of the entire human epidermis using transgenic stem cells. Nature. 2017. Doi: http://dx.doi.org/10.1038/nature24487

Fuentes:

Aragona M y Blanpain C. Gene therapy: Transgenic stem cells replace skin. Nature. 2017. Doi: http://dx.doi.org/10.1038/nature24753

Boy is given new skin thanks to gene therapy. http://news.rub.de/english/press-releases/2017-11-08-worldwide-unique-boy-given-new-skin-thanks-gene-therapy

Amparo Tolosa, Genética Médica News

Imagen: Ejemplo de tejido epidérmico cultivado en laboratorio. Imagen: CMR Unimore.