La Englerina A es un producto natural derivado del Phyllanthus engleri, una singular planta del este de África que en los últimos años ha atraído la atención de químicos, biólogos y médicos por su eficacia en la inhibición potente y selectiva del crecimiento de células tumorales en el riñón. Sin embargo, y a pesar de sus bondades terapéuticas, su aislamiento continúa siendo muy costoso e ineficaz a causa de su escaso arraigo natural, exclusivo de contadas regiones de Tanzania, Zambia, Malawi, Zimbabue o Mozambique.
Consecuentemente, el interés por encontrar nuevas formas de sintetizar la Englerina de manera sencilla y eficiente ha multiplicado los esfuerzos dedicados por la comunidad científica: trabajos recientes de distintos grupos a nivel global han observado el comportamiento de este compuesto, describiendo su modus operandi en tejidos renales; así, se ha demostrado que esta sustancia es capaz de unirse a unos receptores situados en las membranas de las células tumorales y desencadenar una entrada masiva de iones calcio en el interior de la célula, lo que provoca la muerte de esta.
Numerosos descubrimientos a lo largo de los últimos años han arrojado luz sobre la misteriosa actividad biológica de la Englerina, pero su estudio en detalle continúa exigiendo distintas aproximaciones para allanar el camino hacia su aplicación en la clínica; en la actualidad, los investigadores se afanan en encontrar moléculas muy parecidas que puedan llegar a ser igual de potentes causando una menor toxicidad, a las que se conoce como análogos estructurales.
Ahora, un equipo de investigadores del CiQUS liderado por los profesores José Luis Mascareñas (USC) y Fernando López (CSIC) publica en la revista ‘Angewandte Chemie’ un nuevo trabajo (link is external) en el que se presenta una forma muy eficiente de acceso a la Englerina A mediante 17 etapas sintéticas, con un rendimiento global del 11%. Asimismo, los científicos han podido acceder por primera a los codiciados análogos a través de variaciones estructurales en determinadas zonas de la molécula que nunca antes habían sido exploradas.
El acceso a estos nuevos análogos facilitará el estudio en profundidad de los mecanismos biológicos utilizados por este tipo de moléculas anticancerígenas, lo que ha abierto ya líneas de colaboración con otros grupos a nivel nacional e internacional. Además, y ante la previsible utilidad de los análogos que se podrían obtener, el grupo ha solicitado una patente para proteger la ruta sintética desarrollada: una estrategia adaptable, sencilla y eficiente que los científicos esperan poder trasladar al diseño de otras moléculas de la misma familia que la Englerina (Sesquiterpenos Guaianos), que ya han demostrado un interesante comportamiento biológico.
La ruta más sencilla hasta el punto más remoto
La Englerina A fue sintetizada por primera vez en al año 2009, y desde entonces, distintos grupos de investigación de todo el mundo han logrado diseñar sus propios métodos –o rutas sintéticas- para obtenerla. «Lo que diferencia esta aproximación de las anteriores es su sencillez, ya que nuestra estrategia permite obtener la molécula en muy pocas etapas». Para Ronald Nelson, primer autor del trabajo desarrollado por el grupo MetBioCat del CiQUS, este nuevo método «no sólo es sencillo, sino que permite sintetizar análogos estructurales de la Englerina A que hasta ahora eran totalmente inaccesibles: hemos logrado modificar la estructura de la molécula en puntos aún inexplorados, donde nunca nadie antes había podido hacer cambios».
Nota técnica
La síntesis descrita en este trabajo se basa en dos reacciones clave: por un lado, una reducción asimétrica originalmente desarrollada por R. Noyori (Premio Nobel de Química 2001 (link is external)) permitió a los investigadores acceder selectivamente al isómero óptico natural de la Englerina; por otro, una reacción de cicloadición [4+3], desarrollada previamente por el mismo grupo de investigación en el año 2008, hizo posible el ensamblaje en una única etapa del esqueleto central de la Englerina A (esqueleto guaiánico). Finalmente, el producto natural y sus análogos se obtuvieron a partir de una serie sucesiva de reacciones de oxigenación, y la incorporación del grupo metilo o diferentes grupos alquílicos, mediante una sustitución con distintos cupratos.
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