Un estudio del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) publicado en la revista Nature Catalysis describe el mecanismo de reacción de la DNAzima 9DB1, el primer catalizador sintético hecho de ADN disponible.
Hasta hace poco asumíamos que el papel del ADN era almacenar la información genética de una manera estable e irreversible. Sin embargo, esta percepción cambió en la última década con el descubrimiento del código epigenético y el hallazgo de que los ácidos nucleicos también pueden catalizar ciertas reacciones.
El equipo de Modesto Orozco, jefe del laboratorio de Modelización Molecular y Bioinformatica del IRB Barcelona, ha hallado que esta DNAzima cataliza la ligación de ARN utilizando un mecanismo similar al de las enzimas naturales.
Las conclusiones de la investigación pueden favorecer la mejora y el diseño de nuevos catalizadores en el campo de los biocatalizadores compuestos de ADN. En concreto, las DNAzimas se están desarrollando para aplicaciones de diagnóstico y de terapia en biomedicina, ya que pueden realizar diferentes tipos de reacciones sobre los ARN mensajeros y dar lugar al silenciamiento de genes.
“El papel de las DNAzimas como catalizadores genera un gran interés al ser más fáciles de sintetizar, más estables y menos costosos que las proteínas o las moléculas de ARN. Sin embargo, su mecanismo catalítico era desconocido hasta la fecha, así como las diferencias existentes entre catalizadores hechos de ADN y ARN o las enzimas proteicas” comenta Orozco, catedrático de la Universidad de Barcelona.
El objetivo del estudio publicado por el equipo del IRB Barcelona era comprender en profundidad el mecanismo catalítico de las DNAzimas. Para ello, Juan Aranda y Montserrat Terrazas, investigadores postdoctorales del IRB Barcelona y primeros autores de este trabajo, estudiaron la DNAzima 9DB1 a nivel atomístico, mediante simulaciones computacionales y su validación experimental.
Durante el estudio se han aplicado diversas técnicas computacionales que van desde dinámicas moleculares hasta el uso de los métodos híbridos de la mecánica cuántica y mecánica clásica, que han permitido caracterizar el estado competente catalíticamente de 9DB1. De esta forma se ha obtenido la primera descripción atomística del mecanismo de reacción de una DNAzima, y se han caracterizado las interacciones más importantes en la catálisis y en el estado de transición de la reacción.
Experimentalmente se han sintetizado in vitro variantes de la DNAzima para confirmar el mecanismo predicho computacionalmente. El mecanismo de reacción utilizado por la DNAzima se asemeja al de las polimerasas, que hace uso de dos cationes divalentes.
Por último, se han analizado las diferencias y similitudes entre la capacidad catalítica del ADN, el ARN y las polimerasas, y cómo el tener acceso a la información atomística, permite diseñar DNAzimas más eficientes.
El estudio ha contado con la financiación del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, el SGR del Gobierno de Catalunya, el Instituto Nacional de Bioinformática, el Consejo Europeo de Investigación (ERC por sus siglas en inglés), el Horizonte 2020 de la Unión Europea y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).
Artículo de referencia
Juan Aranda, Montserrat Terrazas, Hansel Gómez, Núria Villegas y Modesto Orozco
An artificial DNAzyme RNA ligase shows a reaction mechanism resembling that of cellular polymerases
Nature Catalysis (2019) DOI: 10.1038/s41929-019-0290-y
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