Un estudio en Nature liderado por el IDIBAPS concluye que la inmunoterapia es menos eficaz en el cáncer de hígado de origen no vírico

Investigadores del Clínic-IDIBAPS, junto con investigadores del German Cancer Research Center de Heidelberg, lideran un estudio que demuestra que los pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) tratados con un tipo de inmunoterapia responden peor al tratamiento cuando el origen del tumor es por hígado graso o ingesta de alcohol. El estudio identifica que los pacientes con hígado graso que desarrollan HCC tienen unos linfocitos T disfuncionales, que no son capaces de eliminar las células tumorales ni activarse con inmunoterapia. Este descubrimiento tendrá importantes implicaciones en el manejo de pacientes con HCC e hígado graso.

El estudio, publicado hoy en la revista Nature, lo ha coordinado Josep M. Llovet, profesor ICREA del IDIBAPS donde dirige el grupo Investigación traslacional en oncología hepática, catedrático de Medicina de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB y director del Liver Cancer Program a la Icahn School of Medicine at Mount Sinai de Nueva York. Para llevar a cabo este estudio ha contado con la colaboración de Roser Pinyol, Carla Montironi y Florian Castet, miembros de su grupo en el IDIBAPS.

Las causas del carcinoma hepatocelular

El cáncer de hígado es el sexto tumor más frecuente en el mundo y la cuarta causa más frecuente de mortalidad por cáncer. Se estima que la incidencia en 2025 superará el millón de casos nuevos en el mundo. El carcinoma hepatocelular es el tipo más frecuente de cáncer de hígado y puede tener un origen vírico (por infección con el virus de la hepatitis B o C) o no vírico (por excesivo consumo de alcohol o bien como consecuencia de un hígado graso por obesidad o diabetes, lo que se conoce como esteatohepatitis no alcohólica). El hígado graso tiene actualmente una prevalencia poblacional del 25% en el mundo, y ya provoca cerca del 20% de los casos de HCC en Europa y Estados Unidos.

En cuanto a los tratamientos, para estadios iniciales e intermedios de la enfermedad hay tratamientos quirúrgicos (resección y trasplante hepático) o loco-regionales (radiofrecuencia y quimioembolización). Sin embargo, actualmente cerca de la mitad de los pacientes con este cáncer recibirán tratamientos farmacológicos, bien con terapias moleculares o inmunoterapia. La inmunoterapia puede aportar beneficios clínicos en las fases avanzadas de la enfermedad, "tal y como demuestra un estudio publicado en 2020 sobre la mejora de la supervivencia en pacientes con HCC avanzado tratados con una combinación de dos anticuerpos monoclonales (bevacizumab y atezolizumab)", explica Josep M. Llovet.

Pero la eficacia de la inmunoterapia se puede ver afectada por la causa del tumor (sea esta vírica, alcohol o hígado graso), ya que la etiología condicionará el tipo de respuesta inmune. "Necesitamos biomarcadores que se correlacionen con la respuesta al tratamiento y que nos permitan clasificar a los pacientes que se pueden beneficiar", afirma Llovet.

Ante el aumento de la incidencia de la esteatohepatitis no alcohólica entre la población, que afecta a más de 200 millones de personas en todo el mundo, y el riesgo que supone de aparición del HCC, los investigadores evaluaron los efectos de la inmunoterapia en este contexto, en concreto de inhibidores de PD-1 / PD-L1, y cómo afecta a la progresión del tumor tanto en modelos animales como en pacientes.

Ausencia de respuesta a la inmunoterapia en modelos animales

Lo primero que observaron los investigadores es que en modelos animales de esteatohepatitis no alcohólica hay una acumulación de un tipo especial de células T (CD8 + PD1 +) que son disfuncionales. Este tipo de células T son incapaces de eliminar las células cancerosas y tampoco activan la respuesta anti-tumoral con el tratamiento con inmunoterapia.

Así, la inmunoterapia con inhibidores PD-1 / PD-L1 dirigida a restaurar la función de estas células, en el contexto de hígado graso no provoca la regresión del tumor sino que no tiene ningún impacto y provoca la acumulación de estos linfocitos disfuncionales. "Por otra parte, hemos visto que la eliminación de este linfocitos disfuncionales en modelos animales para la formación de tumores", señala Josep M. Llovet.

La importancia de conocer el origen del tumor por el uso de inmunoterapia

Después de evaluar el efecto en modelos animales, los investigadores analizaron tres ensayos clínicos de fase III con más de 1.650 pacientes en los que se había evaluado inmunoterapia (nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab con bevacizumab) en cáncer de hígado avanzado y se hizo un análisis de la respuesta de acuerdo a la enfermedad hepática originaria del tumor. Del análisis se desprende que estas inmunoterapias son eficaces en el HCC de etiología vírica (virus hepatitis B y C), pero en cambio no aumentan la supervivencia en pacientes con HCC de etiología no vírica, que agrupa fundamentalmente el estetaohepatitis no alcohólica y el alcohol.

Este hallazgo tiene implicaciones, por un lado, clínicas, en el manejo de los pacientes con HCC con estas etiologías, y desde un punto de vista de investigación.

"A corto plazo se deberá considerar con más precaución el uso de inmunoterapia en pacientes con HCC de etiologías no víricas, y considerar alternativas terapéuticas ya aprobadas (inhibidores tirosina quinasa). Asimismo, se deberá diseñar ensayos clínicos que evalúen nuevas combinaciones terapéuticas para pacientes con HCC de etiología no vírica. De hecho, el conocimiento experimental obtenido en este estudio proporciona el fundamento para el diseño de tratamientos combinados para superar las limitaciones actuales y mejorar la supervivencia de estos pacientes ", apunta Josep M. Llovet.

Referència del estudio:

NASH limits anti-tumour surveillance in immunotherapy-treated HCC. Nature. Dominik Pfiste, Nicolás Gonzalo Núñez, Roser Pinyol, et al. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03362-0

Josep Maria Llovet explica el estudio en este vídeo: