La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa y progresiva de origen genético que afecta a 9 de cada 100 000 personas en todo el mundo. Su sintomatología comienza alrededor de los 35 años e incluye diferentes trastornos motrices, psiquiátricos y cognitivos, que empeoran progresivamente. La causa genética de la enfermedad de huntington es la expansión de una región repetitiva del gen HTT, que codifica la huntingtina. Durante las últimas décadas, numerosos estudios han buscado desentrañar las bases moleculares del Huntington y desarrollar diferentes tratamientos contra la enfermedad. Sin embargo, todavía no se conocen totalmente los mecanismos moleculares de esta enfermedad neurodegenerativa.

En un primer paso de la investigación, los autores estudiaron la actividad génica y la concentración de los distintos tipos de ARN. Para ello, utilizaron varios tipos celulares obtenidos tanto de modelos animales con diferentes estadios de la progresión de la enfermedad de Huntington como de muestras de tejido nervioso humano, tomadas de pacientes fallecidos.

Los resultados de esta primera aproximación mostraron que, en muestras de pacientes fallecidos, las células nerviosas presentaban una expresión muy baja de genes relacionados con la cadena de transporte de electrones mitocondrial. Lo mismo sucedía en modelos animales, donde podía observarse incluso en las etapas tempranas del desarrollo de la enfermedad.

El equipo observó también un aumento en los niveles de ARN mensajero de origen mitocondrial en el citoplasma celular de las neuronas de proyección espinosa, tanto de pacientes fallecidos por la enfermedad de Huntington como de modelos animales. Además, en todas las muestras se encontró un incremento en la expresión de proteína quinasa R, un enzima capaz de detectar el ARN mensajero liberado procedente de las mitocondrias y activar una respuesta inmune. Tal y como explican los autores en el estudio, la proteína quinasa R es capaz de detectar el ARN mitocondrial liberado y desencadenar una respuesta inmunitaria que provoca, en última instancia, a la muerte celular.

“Cuando estos ARN son liberados desde las mitocondrias, para la célula pueden parecerse a los ARN virales y esto desencadena la inmunidad innata y puede conducir a la muerte celular”, explica la Dra. Myriam Heiman, autora principal del estudio y profesora asociada en el Departamento de Ciencias Cognitivas y del Cerebro del Instituto Neurológico de Massachusetts. “Creemos que esto es parte de la vía que desencadena la señalización inflamatoria que se ha visto en enfermedad de Huntington antes”, afirma Heiman.

Los investigadores observaron, además, diferencias entre la expresión de algunos genes relacionados con el circuito circadiano o la sinapsis neuronal de tejidos humanos afectados por la enfermedad de Huntington y de tejidos sanos. Estos resultados fueron corroborados en modelos animales, en los que los niveles de expresión de estos genes son similares a los obtenidos en tejidos humanos afectados por la enfermedad.

Estos descubrimientos son similares a los que se han observado en otras neuropatologías, tal y como comenta la Dra. Heiman. Es el caso del síndrome de Aicardi-Goutières, una patología en la que una respuesta inmune innata hacia cierta parte del tejido nervioso puede dañar parte del cerebro.

Los resultados del equipo de la Dra. Heiman arrojan luz sobre algunos de los mecanismos que participan en la muerte celular en pacientes afectados por la enfermedad de Huntington; La detección temprana de estos ARN mensajeros liberados por la mitocondrias y de la alta actividad de la proteína quinasa R, que en última instancia produce una respuesta inmunitaria citotóxica, podría suponer un avance en el tratamiento de la enfermedad de Huntington. En el estudio, los autores ponen de manifiesto posibles formas para tratar esta patología o mejorar sus síntomas. “Si podemos inhibir la mala regulación transcripcional, podríamos alterar el resultado de la enfermedad. Es una importante hipótesis a probar”, comenta Heiman.

El estudio además confirma la fiabilidad de los modelos murinos para el estudio de la enfermedad de Huntington en humanos. “Lo que vemos es que, en realidad, los modelos de ratón recapitulan muy bien los cambios en la expresión génica que están ocurriendo en las neuronas humanas en cada estadio de la enfermedad de Huntington”, comenta la directora del estudio, a la vez que afirma que esta correlación no es tan directa en otros tejidos.

Investigación original: Lee H. et al. Cell Type-Specific Transcriptomics Reveals that Mutant Huntingtin Leads to Mitochondrial RNA Release and Neuronal Innate Immune Activation [published online ahead of print, 2020 Jul 15]. Neuron. 2020;S0896-6273(20)30475-X. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2020.06.021

Fuente: Neural vulnerability in Huntington’s disease tied to release of mitochondrial RNA. MIT News. http://news.mit.edu/2020/neural-vulnerability-huntingtons-disease-tied-to-mitochondrial-rna-release-0721

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