Un modelo para predecir la respuesta de las personas infectadas por VIH a inmunoterapia con inhibidor de punto de control

Un grupo de investigadores de la UPF y el Marchuk Institute of Numerical Mathematics en Moscú, Rusia, ha diseñado un modelo matemático para predecir la respuesta de las personas infectadas por VIH a un tipo de inmunoterapia para el cáncer. El estudio, que se publicó ayer, 6 de noviembre, en PLOS Computational Biology, ha sido dirigido por Andreas Meyerhans y Gennady Bocharov.

Más de treinta años después de la identificación del Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), esta infección persistente se maneja con múltiples medicamentos antirretrovirales. Gracias a los regímenes terapéuticos actuales, en muchas partes del mundo, el VIH es una enfermedad crónica en la cual la progresión a SIDA se reduce cada vez más.

Centrar los estudios en pacientes con VIH y cáncer es relevante porque muchos de los pacientes con VIH a largo plazo desarrollan cáncer. Las terapias contra el VIH han mejorado con los años y los pacientes viven más tiempo, pero tienen un mayor riesgo de cáncer debido a la activación constante del sistema inmune.

Las terapias contra el VIH han mejorado con los años y los pacientes viven más tiempo, pero tienen un mayor riesgo de cáncer debido a la activación constante del sistema inmune.

Las células T juegan un papel central en ambas enfermedades debido a que están implicadas en la respuesta inmune. Este tipo de linfocitos puede reconocer específicamente antígenos extraños y responder a su presencia. Cuando el sistema inmunitario se ve obligado a estar activo durante períodos prolongados, como con infecciones virales persistentes o el desarrollo progresivo de cáncer, las células T reciben una cantidad excesiva de señales, lo que les lleva a sufrir un deterioro gradual de su función. Este fenómeno se llama agotamiento de las células T.

La inmunoterapia es un tratamiento contra el cáncer que utiliza el sistema inmunitario del paciente para reconocer y combatir la enfermedad. Existe un tipo de inmunoterapia llamada inhibidores de punto de control que pueden reactivar las células T agotadas, aumentando su proliferación y función, revitalizando así la respuesta inmune contra los tumores. La mayoría de los ensayos clínicos con inhibidores de punto de control en cáncer excluyeron pacientes con infecciones crónicas, por lo que los datos sobre esta comorbilidad son escasos. En este estudio, los investigadores generaron modelos para evaluar cómo responderían los pacientes con VIH a esta terapia. Específicamente, utilizando enfoques tanto experimentales como teóricos, pretendían cuantificar cómo la terapia con inhibidores de punto de control produce una ganancia funcional de células T y también predecir el efecto terapéutico para pacientes con VIH en diferentes estados de progresión de la enfermedad.

Utilizando enfoques tanto experimentales como teóricos, pretendían cuantificar cómo la terapia con inhibidores de punto de control produce una ganancia funcional de células T.

Los científicos estudiaron muestras de sangre humana de individuos infectados con VIH, los estimularon con inhibidores de punto de control y luego observaron el comportamiento en el cultivo celular. "A continuación cuantificamos las diferentes respuestas y desarrollamos un modelo matemático para predecir cómo se verá afectada la progresión del VIH", dijo Gennady Bocharov. "Predijimos cuánto se reduce la carga viral o cuántas células T CD4 aumentan en el paciente, lo que tiene un significado clínico", agregó.

Según el modelo, los científicos predicen que la mayoría de las personas infectadas por el VIH se beneficiarán de la terapia con inhibidores del punto de control, pero el beneficio depende de la capacidad de respuesta inmune intrapaciente. “Un inhibidor del punto de control que reactiva las células T es como agregar combustible a un automóvil. Pero dependiendo del tipo de automóvil, la cantidad de combustible tiene un efecto diferente y un automóvil podría ir más lejos o más cerca. En este caso, la respuesta inmune al VIH es diferente entre individuos y esto puede determinar si la persona experimenta más, menos o ningún beneficio de la terapia ", explica Andreas Meyerhans, profesor de investigación ICREA en la UPF.

Predicen que la mayoría de las personas infectadas por el VIH se beneficiarán de la terapia con inhibidores del punto de control, pero el beneficio depende de la capacidad de respuesta inmune intrapaciente.

Su principal predicción es que las personas que ya controlan bien el VIH no se benefician tanto de esta terapia, pero las personas que no responden muy bien pueden beneficiarse más.

Este enfoque proporciona un marco general de cómo vincular biomarcadores experimentales que se pueden medir en muestras de pacientes con su respuesta al tratamiento. "Cuanto más podamos cuantificar y formalizar las relaciones mecanicistas en enfermedades complejas, más cerca estaremos de personalizar las estrategias de tratamiento", dice Andreas Meyerhans. Y Gennady Bocharov concluye: “Nuestro enfoque general puede ampliarse a otras inmunoterapias y es un paso importante hacia estrategias de tratamiento personalizadas en enfermedades infecciosas y cánceres”.

Artículo de referencia:

Zheltkova V, Argilaguet J, Peligero C, Bocharov G, Meyerhans A.Prediction of PD-L1 inhibition effects for HIV-infected individuals. PLOS Computational Biology, November 2019. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007401.