Un nuevo mecanismo en la patogenia de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA)

La separación de fases líquido-líquido (generar un líquido dentro de otro liquido), como las gotas de aceite en vinagre, es un principio fundamental en la compartimentación y función de las macromoléculas (RNA y proteínas) en el núcleo celular. La separación de fases líquidas afecta especialmente a proteínas de unión al RNA, como TDP-43, una proteína nuclear que es crítica para el normal procesamiento (“splicing”) de determinados mRNAs que codifican proteínas esenciales para la función neuronal. Los niveles neuronales de TDP-43 están estrictamente regulados. Como consecuencia, mutaciones de TDP-43 o su deslocalización y agregación están implicadas en la patogenia de enfermedades neurodegenerativas muy severas como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal (DFT).

Recientemente se ha publicado en la revista Science (Yu et al., 2021) un trabajo dirigido por el Prof. Don W. Cleveland de la Universidad de California y con la colaboración del Prof. Miguel Lafarga y la Dra. Olga Tapia, investigadores del Grupo consolidado IDIVAL “Biología Celular del Núcleo”.

En el artículo se demuestra que cuando TDP-43 pierde la capacidad de unirse al RNA por mutaciones causantes de ELA o DFT o por acetilación, o cuando se produce un defecto en su degradación por estrés celular o envejecimiento, TDP-43 se separa de la fase líquida del nucleoplasma, concentrándose en “gotas” que hemos denominado “anisosomas”. Tales gotas son estructuras reversibles, muy dinámicas, con una corteza de cristal líquido que concentra TDP-43 y un núcleo enriquecido en la chaperona HSP70 que estabiliza la estructura del anisosoma, de manera energético dependiente (ATP). En respuesta a un estrés celular prolongado, la inhibición de la actividad HSP70 o el déficit de ATP los anisosomas cambian de una fase líquida a una fase sólida (gel), formándose agregados de TDP-43 irreversibles equivalentes a los observados en la patología humana que conducen a la degeneración y muerte neuronal. Este avance abre un nuevo horizonte para utilizar como prueba diagnóstica la detección precoz de la separación de fases líquidas de la proteína TDP-43.

En un estudio previo del grupo de IDIVAL, con la participación de Oriol Narcís y la Prof. Maite Berciano, se demostró que estructuras similares a los anisosomas, pero que concentran otras proteínas de unión a RNA, se forman in vivo en motoneuronas de un modelo en ratón de atrofia muscular espinal. Estos anisosomas se ensamblan en la fase inicial de la enfermedad, antes de aparecer las manifestaciones clínicas. En este contexto, la formación de anisosomas parece reflejar una fase temprana, cuando todavía existe una potencial ventana terapéutica, en la patogenia de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con TDP-43 y con otras proteínas de unión a RNA requeridas para el procesamiento de mRNAs. Puesto que las neuronas de pacientes son inaccesibles al estudio celular, la utilización de fibroblastos derivados de biopsias de piel de pacientes con enfermedades neurodegenerativas, como la ELA o la DFT, abre un nuevo horizonte para la potencial detección precoz de la separación de fases líquidas de TDP-43 como prueba diagnóstica.

Recientemente, en un estudio coordinado por el Dr. Javier Riancho, investigador IDIVAL y neurólogo experto en ELA, se ha detectado una agregación anormal de TDP-43 en fibroblastos de pacientes con ELA, lo que los anima a seguir profundizando en esta línea.