Un panel de expresión génica para evaluar la progresión de la enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington es un desorden neurodegenerativo de herencia autosómica dominante caracterizado por la presencia de movimientos involuntarios, demencia y cambios en el comportamiento. Las principales marcas fisiopatológicas del Huntington se localizan en determinadas regiones del cerebro, lo que dificulta la evaluación clínica del progreso de la enfermedad mediante biomarcadores, algo relevante para el manejo del paciente y la realización de ensayos clínicos. Aunque se han realizado algunos avances al respecto utilizando biomarcadores de neuroimagen, las medidas en estos muestran mucha variabilidad y además no resulta un método muy económico.

Un estudio de la Universidad de Leiden, en Holanda, plantea la utilización de un panel de expresión génica formado por cinco genes realizado a partir de sangre periférica para monitorizar la progresión y respuesta al tratamiento en los pacientes de Huntington.

Los autores del trabajo indican que un marcador debería ser capaz de identificar cambios incluso antes de la aparición de los síntomas clínicos, ser fácil de obtener y responder de forma adecuada a las intervenciones que modifican la enfermedad. Dada la facilidad de obtener muestras de sangre y el avance en las tecnologías de análisis de expresión genética, los investigadores decidieron evaluar si sería posible utilizar como biomarcador cambios en la expresión génica en muestras de sangre.

Para ello utilizaron el método denominado DeepSAGE, el cual crea etiquetas moleculares de cada transcrito a partir de pequeños fragmentos de secuencia cerca de los extremos de todos los mensajeros de ARN maduros. Así cada ARN mensajero es identificado por sus correspondientes etiquetas y pueden cuantificarse en función de su número. Así, estimaron la expresión génica en tres tipos de muestras: controles, portadores de la mutación causal de la enfermedad de Huntington asíntomáticos y portadores con síntomas de la enfermedad. Inicialmente identificaron 167 genes asociados a la puntuación clínica obtenida para la habilidad motora de los participantes, entre los que se observó un enriquecimiento de genes implicados en el sistema inmune y genes ya relacionados con la enfermedad a través de modelos animales.

Tras validar una proporción de los genes más significativos mediante un método alternativo (PCR cuantitativa), tanto en la misma muestra como en otra independiente, los investigadores identificaron un grupo de cinco genes como los más robustos y significativos por su relación con la puntuación clínica para las habilidades motoras: PROK2, ZNF232, AQP9, CYSTM1 y ANXA3.

Aunque los resultados proceden de muestras de sangre y por lo tanto pueden ser independientes de los cambios que tienen lugar en el cerebro, los autores sugieren que los cambios de expresión en el panel de cinco genes podrían ser utilizados como biomarcadores para evaluar la progresión del Huntington. También comentan que el siguiente paso será validar los resultados en otras muestras y estudios longitudinales con el objetivo de alcanzar la validación clínica. Además, podrían utilizarse también como marcadores para evaluar la respuesta a diferentes estrategias terapéuticas.

Por último, un estudio más profundo de la implicación de los genes que conforman el panel, cuya expresión se ve modificada en la enfermedad, podría abrir nuevas vías de estudio de tratamientos para el Huntington.

Referencia: Mastrokolias A, et al. Huntington’s disease biomarker progression profile identified by transcriptome sequencing in peripheral blood. Eur J Hum Genet. 2015 Jan 28. doi: 10.1038/ejhg.2014.281.