Una reciente investigación publicada en Journal of Medicinal Chemistry(link is external) demuestra la eficacia de las sulfonopenicilinas para combatir las infecciones causadas por la Pseudomonas aeruginosa, paradigma de la resistencia bacteriana a los antibióticos y una de las principales causas de infección intrahospitalaria. En especial, un compuesto que incorpora una bromopiridina diseñado en el Centro Singular de Investigación en Química Biológica y Materiales Moleculares (CiQUS) se ha mostrado capaz de restaurar la eficacia de la ceftazidima, el antibiótico más utilizado para el tratamiento de infecciones causadas por esta bacteria. El estudio ha sido realizado en colaboración con microbiólogos del Complexo Hospitalario Universitario A Coruña (CHUAC) y científicos del Institut d´Investigació Sanitària Illes Balears (IdiSBA).
En los últimos años, la existencia de superbacterias que se han vuelto resistentes a los medicamentos ha aumentado drásticamente. La crisis generada por COVID-19 parece estar agravando aún más el problema, ya que los pacientes se vuelven susceptibles a contraer una infección bacteriana secundaria que sólo se puede tratar con antibióticos. Al mismo tiempo, el uso elevado de antibióticos aumenta la resistencia a los medicamentos, por lo que se hace urgente la necesidad de nuevas terapias y estrategias que permitan hacer frente a estos patógenos.
En este sentido, las sulfonopenicilinas desarrolladas en el grupo de la Prof. González Bello han demostrado la capacidad para restaurar la eficacia de los antibióticos de amplio espectro más relevantes en uso clínico. Estos compuestos tienen un mecanismo de acción muy singular, "no acaban con la bacteria porque no son antibióticos sino potenciadores del antibiótico, es decir, ayudan al fármaco a realizar de forma eficiente su función" explica la investigadora del CiQUS: "Su modo de acción consiste en bloquear el mecanismo de resistencia más extendido y habitual en las bacterias patógenas multirresistentes, la destrucción, la hidrólisis, del antibiótico mediante la acción de los enzimas β-lactamasas".
Un inhibidor de amplio espectro para desactivar a las superbacterias
En un estudio previo, destacado en portada de la misma revista, los autores comprobaron que este tipo de compuestos restablecen la actividad de los carbapenems siendo el más prometedor un derivado de bromopiridina. Mediante una estrategia integrada que combina estudios de susceptibilidad antibiótica, cinética enzimática, proteómica y simulaciones de dinámica molecular, este nuevo trabajo confirma que dicho bromuro consigue restaurar también la eficacia de la ceftazidima, el antibiótico más utilizado para el tratamiento de las infecciones causadas por P. aeruginosa.
Esta bacteria posee una β-lactamasa cromosómica de clase C conocida como PDC que puede ser inducida por algunos de los antibióticos β-lactámicos. Esto le da a P. aeruginosa la capacidad de regular el nivel de resistencia a demanda mediante la producción de la enzima AmpC, lo que hace que la bacteria sea intrínsecamente resistente a los antibióticos β-lactámicos. Los compuestos desarrollados en el CIQUS, en especial el bromo derivado, son capaces de bloquear este proceso incluso cuando la bacteria incrementa hasta 5.000 veces su producción, permitiendo así que funcione normalmente el antibiótico. Además, los estudios de simulación de dinámica molecular, mediante los cuales se analiza a nivel atómico cómo estos compuestos bloquean la diana bacteriana, revelaron que estos compuestos inciden sobre un bolsillo de la enzima no evidente a simple vista, hasta ahora no explotado, y que sería el responsable de su excelente eficacia, muy superior a los inhibidores actualmente utilizados en clínica. Las sulfonopenicilinas desarrolladas en el CiQUS funcionan por tanto como inhibidores de amplio espectro, restaurando la actividad de las cefalosporinas y los cabapenems en uso clínico contra patógenos multirresistentes que son hoy en día la pesadilla de los hospitales, utilizando un mecanismo de acción novedoso que permite bloquear la enzima durante mucho más tiempo y de forma más eficaz.
"Este tipo de terapia combinada antibiótico-inhibidor de resistencia presenta grandes ventajas. Por una parte, permite reutilizar el excelente arsenal de antibióticos disponibles en clínica que son seguros, muy efectivos y bien tolerados por la mayoría de los pacientes, con solo unos pocos casos de reacciones alérgicas; y por otra parte, evita la necesidad de dedicar grandes esfuerzos al desafiante y difícil proceso de identificación y validación de nuevas dianas terapéuticas" concluye González Bello.
Referencias
J. C. Vázquez-Ucha, D. Rodríguez, C. Lasarte-Monterrubio, E. Lence, J. Arca-Suarez, M. Maneiro, E. Gato, A. Perez, M. Martínez-Guitián, C. Juan, A. Oliver, G. Bou, C. González-Bello, and A. Beceiro. 6-Halopyridylmethylidene penicillin-based sulfones efficiently inactivate the natural resistance of Pseudomonas aeruginosa to β-lactam antibiotics(link is external). J. Med. Chem. 2021, 64, 6310-6328 (doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c00369)
D. Rodríguez, M. Maneiro, J. Vázquez-Ucha, A. Beceiro, and C. González-Bello. 6-Arylmethylidene Penicillin-based Sulfone Inhibitors for Repurposing Antibiotic Efficiency in Priority Pathogens(link is external). J. Med. Chem. 2020, 63, 3737-3755
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