Una clasificación molecular predice pronóstico y beneficio a un inhibidor del ciclo celular en cáncer de mama metastásico

Investigadores del Clínic-IDIBAPS, la UB y el grupo académico de investigación en oncología SOLTI han demostrado que la clasificación molecular de cáncer de mama, que lo divide en cuatro subtipos (Luminal A, Luminal B, HER2-enriquecido y Basal-like) es útil para predecir el beneficiol al tratamiento en pacientes con cáncer de mama hormonodependiente avanzado. Se trata del mayor estudio en demostrar el valor del biomarcador y el primero en hacerlo en el contexto de los inhibidores de CDK4/6 como el ribociclib.

El estudio, publicado en la revista Journal of Clinical Oncology de la American Society of Clinical Oncology (ASCO), lo ha coordinado el Prof. Aleix Prat, jefe del Servicio de Oncología Médica del Clínico y del grupo Genómica traslacional y terapias dirigidas en tumores sólidos del IDIBAPS, profesor del Departamento de Medicina de la UB y presidente de SOLTI.

El cáncer de mama afecta a 2,3 millones de personas y causa la muerte de 571.000 cada año. Entre los diferentes tipos de cáncer de mama, el hormonodependiente representa el 70% de todos los casos. Cuando la enfermedad está en una fase precoz, el tratamiento local, la quimioterapia y el tratamiento hormonal durante 5 o 10 años han demostrado grandes beneficios a largo plazo en cuanto a la supervivencia. Aun así, un 20-30% de las pacientes acaba desarrollando una métástasis durante el seguimiento. En este contexto, la supervivencia está comprometida y hacen falta biomarcadores y tratamientos específicos.

En los últimos años se han incorporado nuevas terapias para la enfermedad hormonodependiente en estadios avanzados, como la introducción de los nuevos fármacos inhibidores de CDK4/6, una proteína clave en el ciclo celular. "La introducción reciente de los inhibidores de CDK4/6 como el ribociclib ha mejorado la supervivencia de los pacientes con cáncer de mama avanzado hormonodependiente. Ahora bien, esta enfermedad es clínica y biológicamente heterogénea y se pueden identificar, al menos, 4 subtipos moleculares. Hasta ahora, desconocíamos el valor real de esta clasificación molecular en la enfermedad avanzada hormonodependiente ", señala Aleix Prat.

Desde hace 5 años, la línea de investigación del laboratorio del Dr. Aleix Prat ha permitido describir la heterogeneidad biológica de la enfermedad hormonodependiente e identificar 4 grupos moleculares (Luminal A, Luminal B, HER2-enriquecido y Basal-like) con diferentes pronósticos y sensibilidades a los tratamientos. "La pregunta que nos hicimos fue cómo esta clasificación biológica se comportaba en el cáncer de mama hormonodependiente avanzado", señala Aleix Prat. "Dos estudios previos liderados por nuestro grupo señalaron que, entre las pacientes con cáncer de mama hormonodependiente avanzado tratadas con terapia hormonal el subtipo Luminal A tiene el mejor pronóstico mientras que los subtipos HER2-enriquecido y Basal-like tienen el peor pronóstico. En cambio, el subtipo Luminal B tiene un pronóstico medio. En este contexto, era necesario validar estos hallazgos y, sobre todo, ver el impacto de los inhibidores de CDK4/6 ya que son el tratamiento estándar actualmente ", añade.

En el artículo publicado en el Journal of Clinical Oncology, los investigadores analizaron la expresión de 152 genes en 1.160 pacientes con cáncer de mama hormonodependiente avanzado tratados en 3 ensayos clínicos fase III del programa MONALEESA, que llevó a la aprobación del ribociclib por las autoridades sanitarias.

Un total de 488 pacientes recibieron terapia hormonal sola, y 672 pacientes recibieron la terapia hormonal en combinación con ribociclib. El subtipo molecular Luminal A fue el más frecuente (47%), seguido por el Luminal B (24%), HER2-enriquecido (13%) y basal-like (3%). Comparado con el Luminal A, el riesgo de progresión de la enfermedad fue superior en el resto de subtipos moleculares. Por ejemplo, el riesgo de progresión en los subtipos HER2-enriquecido y Basal-like fue 2 y 4 veces superior comparado con el Luminal A. Finalmente, los investigadores observaron que todos los subtipos moleculares se beneficiaron del ribociclib, excepto el Basal -like.

"Por un lado, nuestro estudio valida definitivamente observaciones previas sobre el valor pronóstico de la clasificación molecular. Por otra parte, demostramos por primera vez el alto valor clínico de ribociclib en el subtipo HER2-enriquecido, un grupo de tumores muy agresivo cuando se trata con terapia hormonal solamente. Finalmente, nuestro estudio deja claro que conocer el subtipo molecular es cada vez más importante ", concluye Aleix Prat.

Futuros estudios establecerán el valor predictivo de la clasificación molecular del cáncer de mama hormonodependiente en otros contextos. Ejemplos concretos serían la búsqueda de nuevas terapias dirigidas para subtipos agresivos HER2-enriquecidos y Basal-like. En esta línea, el grupo cooperativo SOLTI, presidido por Aleix Prat, está llevando a cabo ensayos clínicos multicéntricos para cada uno de estos grupos como el ensayo TATEN o el ARIANNA donde se evalúan terapias innovadoras como, por ejemplo, la inmunoterapia.

Este estudio ha sido financiado por Novartis, el Instituto de Salud Carlos III, la Breast Cancer Research Foundation, la Fundación Breast Cancer Now, la Generalitat de Cataluña dentro del programa Peris, la Fundació La Marató TV3, fondos europeos Horizon 2020 (proyecto RESCUER), la Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), y las asociaciones Save the Mama, Pas a Pas y Cáncer de Mama Metastásico.

Referencia del estudio:

Correlative Biomarker Analysis of Intrinsic Subtypes and Efficacy Across the MONALEESA Phase III Studies.
Prat A, Chaudhury A, Solovieff N, Paré L, Martinez D, Chic N, Martínez-Sáez O, Brasó-Maristany F, Lteif A, Taran T, Babbar N, Su F.
J Clin Oncol. 2021 Mar 26:JCO2002977. doi: 10.1200/JCO.20.02977.