La beta-talasemia es un desorden hereditario de la sangre causado por la presencia de mutaciones en el gen HBB, que codifica para la beta globina, uno de los componentes de la hemoglobina. Los pacientes con la enfermedad carecen de beta globina o tienen niveles muy bajos de esta proteína por lo que no producen suficiente hemoglobina funcional y presentan déficit de eritrocitos, lo que lleva a la falta de oxígeno en diversos tejidos y la aparición de anemia.
Una proporción importante de los pacientes con beta-talasemia (entre el 60 el 80 por ciento) presenta una forma grave de la enfermedad, conocida como beta talasemia mayor, que aparece de forma temprana y se caracteriza mostrar síntomas clínicos más intensos. Estos pacientes necesitan recibir transfusiones periódicas de glóbulos rojos, con los riesgos asociados de sufrir toxicidad por hierro y otras complicaciones. Una posibilidad de tratamiento es recurrir a un trasplante de células hematopoyéticas. Sin embargo, esta aproximación está limitada por la disponibilidad de donantes y los riesgos propios asociados a este tipo de terapia por lo que existe un gran interés en desarrollar otras estrategias terapéuticas alternativas.
Las características genéticas de la beta-talasemia la convierten en una enfermedad con gran potencial para ser tratada mediante terapia génica: está causada por mutaciones en un único gen y podría ser curada mediante la introducción del gen funcional en la población de células hematopoyéticas.
El objetivo del estudio, publicado en el New England Journal of Medicine, era evaluar la eficacia y seguridad de una terapia génica destinada a restaurar la expresión del gen HBB en 22 pacientes con beta-talasemia mayor (9 que carecían totalmente de beta globina y 13 que presentaban niveles insuficientes de la proteína).
El primer paso de los investigadores fue extraer las células de la madre de la sangre de los pacientes y seleccionar las hematopoyéticas con potencial para dar lugar a las diferentes células de la sangre, entre ellas, los eritrocitos. A continuación, introdujeron en estas células un vector basado en lentivirus, denominado LentiGlobin que llevaba el gen HBB funcional en su interior. Por último, el equipo introdujo de nuevo las células, ahora productoras de gen HBB, en los pacientes, que habían sido sometidos a un tratamiento de mieloablación destinado a mejorar la capacidad de las células madre trasplantadas.
Los investigadores llevaron a cabo el seguimiento de los 22 pacientes durante 26 meses y observaron que 12 de los 13 pacientes que habían mostrado niveles bajos de beta-globina desde un inicio recuperaron unos niveles normales de hemoglobina tras el tratamiento y no requirieron más transfusiones. Respecto a los 9 pacientes que carecían totalmente de beta globina, el equipo observó una reducción significativa en el número y volumen de las transfusiones necesarias para tratar la enfermedad en 6 de ellos. En los otros tres, no fueron necesarias más transfusiones.
Algunos de los pacientes mostraron resultados adversos al tratamiento, principalmente en respuesta al tratamiento de mieloablación previo a la infusión con células modificadas. Además, en dos casos también se mostró toxicidad en el hígado. Sin embargo, los investigadores no consideran que haya riesgos de seguridad específicos de la terapia génica, más allá de los típicos observados en pacientes que reciben trasplantes con sus propias células madre.
Los resultados del trabajo muestran que la terapia génica puede reducir o eliminar la necesidad de transfusiones de sangre en pacientes con beta-talasemia mayor. “Nuestra esperanza ha sido siempre llevar los resultados de nuestra investigación a los pacientes,” señala Philippe Leboulch, investigador que ha dedicado los últimos años de su vida a desarrollar el vector y aplicarlo en el tratamiento de enfermedades. “Hemos tomado nuestro trabajo de laboratorio con modelos preclínicos, pasado del estadio de prueba de principio y ahora somos capaces de estimar su efectividad en pacientes con esta enfermedad. Es inmensamente gratificante.”
Los investigadores planean hacer un seguimiento a más largo plazo a los pacientes, así como optimizar la terapia génica. El objetivo final es garantizar la seguridad del tratamiento y mejorar el método hasta que no haya dependencia de las transfusiones en los pacientes con las formas más graves de la enfermedad.
Investigación original: Thompson AA, et al. Gene Therapy in Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia. NEJM. 2018. Doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1705342
Fuente: Editing Out Blood Disease. https://hms.harvard.edu/news/editing-out-blood-disease
Imagen: Los pacientes con beta-talasemia no producen suficiente hemoglobina funcional y presentan déficit de eritrocitos, lo que lleva a la falta de oxígeno en diversos tejidos y la aparición de anemia. Imagen: National Institute of Health.
Amparo Tolosa, Genética Médica News
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