La leucemia mieloide aguda (LMA) es el cáncer hematológico más frecuente en adultos. Con una supervivencia a los 5 años de alrededor del 40%, y del 30% a los 10 años, la tasa de curación de esta enfermedad es baja en comparación con otros tipos de leucemia. Una de las herramientas más buscadas por quienes investigan la leucemia mieloide aguda es una prueba que determine si el tratamiento ha acabado con la enfermedad o no, dado que el tipo de seguimiento, y la supervivencia misma, dependen en gran medida de si el organismo ha quedado del todo limpio de células tumorales. Investigadores de la Unidad de Investigación Clínica de Tumores Hematológicos H12O-CNIO del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), a la que pertenecen profesionales del Hospital Universitario 12 de Octubre, presentan ahora una nueva metodología que identifica perfectamente células tumorales de leucemia mieloide aguda indetectables por otros métodos, y permite así pronosticar con alta fiabilidad el riesgo de recaída.
El trabajo se ha publicado en Haematologica, una de las revistas de mayor impacto en hematología.
El nuevo método se basa en técnicas de secuenciación masiva, que leen el ADN de las células en la muestra del paciente en busca de mutaciones que delatan presencia de enfermedad. Pero para que la secuenciación masiva proporcione información muy precisa, los investigadores deben primero determinar con el máximo rigor la manera en que debe aplicarse la técnica - la optimización de la técnica pasa por un correcto diseño de los primers, el ajuste de las condiciones de la PCR, la generación de librerías o el dintel específico del número de lecturas que amplifica el secuenciador-. Es decir, si se busca una alta sensibilidad hay que ser riguroso en los detalles.
Este laborioso proceso de puesta a punto del protocolo, que debe ser optimizado al máximo para cada mutación a estudio, ha sido llevado a cabo por la primera autora del artículo, Esther Onecha, investigadora de la Unidad de Investigación Clínica de Tumores Hematológicos H12O-CNIO.
Ya existen hoy día métodos para detectar la denominada enfermedad mínima residual (EMR), esto es, el remanente de células tumorales que pueden persistir en el organismo tras el tratamiento. Pero, o bien no son lo bastante sensibles -muchos pacientes en los que no se detecta enfermedad residual vuelven a recaer-, o bien no son tan específicas en cuanto a la detección de la célula tumoral en concreto.
La nueva metodología es necesaria porque hay hasta un 60% de pacientes de LMA que, tras un primer tratamiento en apariencia exitoso, sufren recaída de la enfermedad. Para Rosa María Ayala Díaz, directora del proyecto, “en estos pacientes es crítico hacer un seguimiento estrecho de la evolución de la enfermedad, para detectarla en niveles mínimos y poder tratarla más exitosamente”. “Este método predice mejor que la citometría de flujo y los métodos moleculares clásicos aquellos casos con alto riesgo de recaída de la enfermedad. Y en este trabajo se ha conseguido una sensibilidad de cuantificación de hasta 1 célula tumoral entre 100.000 células sanas, aspecto completamente novedoso en el uso de las técnicas de secuenciación masiva”.
En su estado actual la nueva metodología se ha validado clínicamente mediante el seguimiento de cuatro marcadores moleculares comúnmente mutados en la leucemia mieloide aguda, que cubren en conjunto más del 40% de los pacientes. Los investigadores validaron la técnica con más de un centenar de muestras de 63 pacientes, y en efecto consiguieron detectar enfermedad mínima residual con especificidades y sensibilidades superiores a las demás técnicas hoy en uso. Es decir, “contamos con una herramienta para guiar el abordaje terapéutico óptimo para cada paciente”, señala Onecha.
El siguiente objetivo ahora es adaptar la técnica al resto de mutaciones conocidas en LMA, que involucran más de una treintena de genes, de forma que pueda ser de utilidad para la gran mayoría de estos pacientes que tienen un seguimiento molecular. No obstante, el protocolo ya está desarrollado y precisará de muy pocas modificaciones, así que “el trabajo más arduo está ya hecho”, explica Miguel Gallardo, coordinador de investigación en la Unidad de Investigación Clínica de Tumores Hematológicos H12O-CNIO.
Además, la nueva metodología es aplicable también a marcadores moleculares de otros tipos de cáncer, por lo que, para Gallardo, el trabajo “es un hito metodológico con una gran potencialidad, que esperamos que sea adoptado por otros laboratorios”.
“Es importante recalcar la colaboración entre los hospitales e investigadores que han estado implicados, en este caso, han sido más de 10 hospitales y/o centros de investigación involucrados para que este proyecto saliese adelante y su colaboración ha sido crítica para el éxito de este trabajo” declara Joaquín Martínez-López, jefe de la Unidad de Investigación Clínica de Tumores Hematológicos H12O-CNIO y jefe de servicio de Hematología del Hospital 12 de Octubre. Han participado en este estudio los hospitales 12 de Octubre en Madrid, el Hospital Santa Creu i Sant Pau en Barcelona o el Hospital La Fe de Valencia, entre otros.
El trabajo ha sido financiado por el Instituto de Salud Carlos III, la Fundación CRIS Contra el Cáncer y el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades.
Foto: Investigadores de la Unidad de Investigación Clínica de Tumores Hematológicos H12O-CNIO que han liderado el estudio. /CNIO
Artículo de referencia: Novel deep targeted sequencing method for minimal residual disease monitoring in acute myeloid leukemia. Onecha E et al (Haematologica 2018). DOI: http://dx.doi.org/10.3324/haematol.2018.194712
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