La edición del genoma y terapia génica combinadas para reducir la expresión de PCSK9 muestra resultados prometedores para regular los niveles de colesterol en sangre.

La edición del genoma y la terapia génica son dos de las herramientas más prometedoras de las que la ciencia dispone para dar solución a diversas condiciones o enfermedades humanas. Y los modelos preclínicos con células o animales en los que se evalúan estas técnicas constituyen el paso previo para tratar a los pacientes que las sufren.

Un equipo de investigadores de la Universidad de Pensilvania acaba de acercar un poco más a los pacientes una terapia destinada a disminuir los niveles de colesterol. El equipo dirigido por James M Wilson, profesor de Medicina y Pediatría y director del Programa de Terapia Génica en dicha Universidad, ha demostrado con éxito que la edición del genoma y la terapia génica combinadas para reducir la expresión de proteína PCSK9 pueden reducir los niveles de colesterol en macacos, un modelo cercano a los pacientes humanos.

El gen PCSK9 codifica para una proteína reguladora del número de receptores de lipoproteína de baja densidad que se localizan en la superficie de las células y regulan los niveles de colesterol en sangre. Mutaciones que producen ganancia de función pueden causar hipercolesterolemia familiar, mientras que aquellas que reducen la actividad del gen están relacionadas con niveles más bajos de colesterol en sangre, con otras consecuencias para la salud. Por esta razón, PCSK9 se ha convertido en una diana terapéutica de gran interés para regular el colesterol en sangre, con resultados prometedores en algunos ensayos con pacientes.

Estructura molecular de la proteína PCSK9 unida al péptido LDLR, visualizada con NLG viewer.

Hasta el momento, las estrategias que se han evaluado permiten regular de forma transitoria los niveles de colesterol por medio de la utilización de inhibidores de PCSK9 o de la reducción de su expresión mediante microARNs. Lamentablemente, no todos los pacientes responden de forma positiva. El nuevo trabajo ofrece una solución a más largo plazo, al plantear modificar de forma permanente las células que expresan PCSK9.

Para inducir la modificación permanente de las células del hígado, que son las que producen principalmente PCSK9, los investigadores diseñaron una enzima meganucleasa dirigida a reconocer y cortar el gen PCSK9 y empaquetaron las instrucciones para producirla en un vector viral. Tras tratar seis macacos Rhesus con esta terapia génica, el equipo observó una reducción en los niveles de PCSK9 y colesterol en circulación, concordante con una reducción de la expresión de PCSK9 en hígado, dependiente de la concentración de terapia génica utilizada. En el caso de la mayor dosis de terapia génica utilizada, los investigadores observaron una reducción de los niveles de PCSK9 y colesterol del 84% y 60%, respectivamente. Y en el caso de dosis más modesta daba lugar a un 59% y un 34% de reducción de PCSK9 y colesterol en suero, respectivamente.

Si bien la reducción de la expresión de PCSK9 y los niveles de colesterol en sangre resultan por sí mismos muy prometedores, el objetivo de los investigadores era que el efecto terapéutico fuera permanente. Este objetivo fue confirmado al encontrar que la expresión de los componentes del vector decrecía con el tiempo y quedaban poblaciones estables de células hepáticas modificadas en el hígado.

Los animales tratados presentaron algunos signos de toxicidad provocada por la terapia. Sin embargo, los investigadores indican que ya esperaban algo similar debido a que la meganucleasa utilizada derivaba de un alga y por tanto era ajena al organismo.

Los investigadores destacan que la dosis utilizada en el trabajo es mucho menor que la de las terapias génicas utilizadas en la actualidad para el tratamiento de enfermedades como la atrofia muscular o la hemofilia. La diferencia en este caso es que el objetivo no es conseguir una expresión sostenida del gen que se suministra sino conseguir expresar de forma transitoria los componentes necesarios para modificar el ADN de las células.

Meganucleasa (azul) interaccionando con el ADN a modificar. Imagen: RCSB PDB 4yis visualizada con QuteMol.

Los autores el trabajo se muestran optimistas con los resultados. “Nuestro trabajo inicial con diferentes aproximaciones de administración y edición produjo los mejores datos en primates no humanos cuando combinamos vectores adenovirales con la meganucleasa diseñada para editar”, señala James M Wilson, profesor de Medicina y Pediatría en la Universidad de Pennsilvania. “Hicimos uso de nuestros 30 años de experiencia en terapia génica para progresar la ciencia traslacional de la edición del genoma in vivo, y al hacer eso reforzamos la importancia de los estudios tempranos en primates no humanos para evaluar la seguridad y eficacia”.

Entre los objetivos cercanos del equipo se encuentra reducir la toxicidad observada así como la edición de sitios del genoma no deseados. A más largo plazo, los investigadores plantean que terapias similares podrían ser utilizadas en el tratamiento de otras enfermedades metabólicas que afecten al hígado.

Investigación original: Wang L, et al. Meganuclease targeting of PCSK9 in macaque liver leads to stable reduction in serum cholesterol. Nat Biotech. 2018. Doi: https://doi.org/10.1038/nbt.4182

Fuente: Genome Editing Reduces Cholesterol in Large Animal Model, Laying the Groundwork for In-Human Trials. https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2018/july/genome-editing-reduces-cholesterol-in-large-animal-model-laying-the-groundwork-for-in-human-trials

Amparo Tolosa, Genética Médica News

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