La Atrofia Muscular Espinal (AME) es una enfermedad neuromuscular hereditaria cuya característica principal es la debilidad progresiva de los músculos, causada por la degeneración y pérdida de neuronas motoras anteriores. La AME, segunda enfermedad recesiva autosómica fatal más frecuente después de la fibrosis quística no tiene cura y únicamente se dispone de tratamiento para aliviar los síntomas o retrasar su progresión.

La mayor parte de los casos de AME se producen por mutaciones en el gen SMN1 (Survival Motor Neuron I), en un 95% de casos, por la deleción del exón 7. Este gen se localiza en una región del cromosoma 5 duplicada, donde también se encuentra el gen SMN2, que codifica para la misma proteína que SMN1, pero en el que un cambio en su secuencia hace que la mayor parte de sus transcritos no contengan el exón 7 y por tanto la mayor cantidad de proteína resultante sea no funcional.

La severidad de la AME está correlacionada con el número de copias del gen SMN2, única fuente de proteína SMN en los pacientes, los cuales tienen las copias del gen SMN1 mutadas. Esto sugiere que variaciones moderadas de los niveles de proteína SMN modifican la severidad de la enfermedad.

Un estudio colaborativo, publicado en la revista Science, muestra que el tratamiento con compuestos que modifican el procesado de SMN2, hacia la versión productora de proteína SMN funcional, aumenta la esperanza de vida y previene alteraciones patológicas asociadas, en ratones modelo para la enfermedad.

El primer paso de los investigadores, dirigidos por Friedrich Metzger (Centro de Innovación de Roche, Suiza) y Stuart W. Peltz (PTC therapeutics, EEUU) fue llevar a cabo un rastreo de moléculas que favorecieran la inclusión del exón 7 en el mensajero de ARN del gen SMN2.

Los tres compuestos identificados aumentaron los niveles de proteína SMN en células obtenidas de pacientes con AME, tanto en fibroblastos como en motoneuronas diferenciadas a partir de células madre pluripotenciales inducidas. La secuenciación del ARN de fibroblastos tras el tratamiento indicó que los compuestos presentan una especificidad elevada para procesar el pre-mensajero de ARN del gen SMN2 ya que aunque se detectaron unas pocas modificaciones en el procesado de otros genes, estos no presentaron cambios de expresión.

A continuación, los investigadores analizaron el efecto de las moléculas en un modelo de AME en ratón. En ratones con una forma leve de la enfermedad la administración oral repetida de los compuestos aumentó la cantidad de proteína SMN en múltiples tejidos. Además, en ratones con una forma severa de AME, la inyección de los compuestos, no sólo aumentó llos niveles de proteína SMN sino que también mejoró la función motora, previno alteraciones neuromusculares asociadas a la enfermedad y aumentó significativamente la esperanza de vida de los animales afectados.

Así, los resultados indican que el tratamiento con modificadores del procesado del gen SMN2 no sólo son efectivos in vitro en cultivo celular a partir de células de pacientes humanos, sino que su aplicación in vivo de forma temprana tras el nacimiento, previene la atrofia muscular en un modelo de ratón con formas severas de AME, además de aumentar la esperanza de vida y otras características.

Además del incremento de proteína SMN y la mejora de síntomas asociados a la enfermedad, los compuestos identificados en el trabajo presentan varias ventajas, como la disponibilidad de administración oral o la observación de su distribución en una variedad de tejidos diferentes, que incluyen los tejidos afectados en la AME, lo que apunta a una pronta investigación, más allá de las primeras pruebas preclínicas, para evaluar su utilización en pacientes con AME.

Referencia: Naryshkin NA, et al. Motor neuron disease. SMN2 splicing modifiers improve motor function and longevity in mice with spinal muscular atrophy. Science. 2014 Aug 8;345(6197):688-93. doi: 10.1126/science.1250127.

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