El gen FOXA1 codifica para un factor de transcripción necesario para el correcto desarrollo de diversos órganos. En los últimos años, la secuenciación de genomas ha permitido identificar que la presencia mutaciones en FOXA1 es frecuente en algunos tipos de tumores, como el cáncer de próstata o el cáncer de mama. Sin embargo, hasta el momento se desconocían los mecanismos por los que las alteraciones en FOXA1 podían estar relacionadas con el cáncer.

El reciente estudio, publicado en Nature Genetics, ha analizado el ARN de más de 1 500 muestras de cáncer de próstata y concluido que las mutaciones en FOXA1 pueden clasificarse en tres tipos principales, a las que han denominado FAST, FURIOUS y LOUD, (veloces, furiosas y ruidosas, al traducir del inglés) según los efectos que producen.

Las mutaciones de clase 1, o “veloces” se producen de forma temprana en el desarrollo del cáncer de próstata y ocurren en una región del dominio de unión al ADN de la proteína. Como resultado de estas mutaciones, FOXA1 se mueve a mayor velocidad a través del ADN (de ahí la denominación de “veloces” en inglés) y promueve la activación de genes de la ruta de señalización mediada por el receptor de andrógenos, así como la expresión de genes relacionados con el cáncer. Los investigadores plantean que las mutaciones pertenecientes a esta clase, que representan la mayoría de mutaciones identificadas en tumores primarios de próstata, son las que inician los tumores de próstata.

Las mutaciones de clase 2, o “furiosas”, se originan en los tumores ya metastásicos. Este tipo de mutaciones alteran el extremo C terminal de la proteína y aumentan su afinidad por el ADN, lo que combinado con la inactivación de la proteína TLE3, promueve la metástasis del cáncer a través de una conocida ruta de señalización celular. Los investigadores denominan a estas mutaciones como “furiosas” debido a que la intensa unión de FOXA1 al ADN favorece la aparición de las características más agresivas del cáncer.

Las mutaciones de clase 3, denominadas “ruidosas”, consisten en cambios como duplicaciones o traslocaciones en el genoma que reestructuran la región del gen FOXA1, de forma que aumenta su expresión, así como la de otros genes relacionados con el desarrollo del cáncer. Este tipo de mutaciones son “ruidosas” debido a su mayor impacto biológico y se pueden presentar tanto en las primeras etapas del tumor como cuando ya se ha producido metástasis.

Los resultados del trabajo catalogan a FOXA1 como oncogén y explican los diferentes mecanismos por los que mutaciones en este gen pueden intervenir en el desarrollo o progresión del cáncer de próstata. Además, destacan el papel de FOXA1 en aquellos tumores en los que el receptor de andrógenos actúa como promotor del cáncer.

El equipo ha identificado también alteraciones en FOXA1 en muestras de cáncer de mama similares a las encontradas en cáncer de próstata, que podrían influir en el receptor de estrógenos tal y como las alteraciones descritas en el trabajo pueden impactar en el receptor de andrógenos. Aunque esta posibilidad tendrá que ser evaluada en futuros estudios, los investigadores concluyen que estos resultados podrían tener relevancia para otros cánceres dirigidos por receptores de hormonas y ser considerados a la hora de plantear opciones terapéuticas.

“Encontramos que el mismo gen puede convertirse en oncogén de tres formas diferentes”, señala Abhijit Parolia, investigador en la Universidad de Michigan y uno de los autores del trabajo. “Una que se mueve veloz en el núcleo, la segunda se une furiosamente a la cromatina y la tercera se amplifica a sí misma para ser ruidosa. Estas tres alteraciones tienen diferentes implicaciones clínicas para los pacientes”. Como factor de transcripción que influye en la expresión de otros genes, FOXA1 no es una diana atractiva para el desarrollo de fármacos. No obstante, identificar los mecanismos por los que interviene en el cáncer sí puede influir en el curso de la enfermedad o en la respuesta al tratamiento, aspectos que serán evaluados en el futuro.

Investigación original: Parolia A, et al. Distinct structural classes of activating FOXA1 alterations in advanced prostate cancer. Nature. 2019. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1347-4

Fuente: Newly Defined Cancer Driver is Fast, Furious and Loud. https://labblog.uofmhealth.org/lab-report/newly-defined-cancer-driver-fast-furious-and-loud

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