Cada vez más los cánceres no se definen por el origen del tumor, sino por su genética y características moleculares. Definir con mayor precisión los diferentes subtipos moleculares es clave a la hora de tomar decisiones más adecuadas en su tratamiento. En esto resultan fundamentales los estudios conocidos como basket o cesta, una de las formas más novedosas de hacer avanzar la medicina de precisión. El criterio de inclusión es la presencia de una alteración genética para la que existe un fármaco, independientemente del tipo de tumor que tienen. Una vez dentro del ensayo, los pacientes se distribuyen para su análisis en “cestas”, ahora sí, ya determinadas por el tejido o el órgano de origen.

El Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) es uno de los pioneros en estos novedosos estudios, que permiten una mejor definición molecular de la enfermedad. Es por este motivo que el Dr. Josep Tabernero, director del VHIO y jefe de Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron, ambos integrados en el Vall d’Hebron Barcelona Hospital Campus, ha sido el encargado de exponer cómo estos estudios han tenido un papel crítico a la hora de definir nuevos subtipos moleculares en el cáncer colorrectal en una education session el martes 5 de junio en el marco del congreso anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO), que se ha celebrado en Chicago.

“El cáncer colorrectal tiene una heterogeneidad molecular clínicamente relevante. Los eventos genómicos adquiridos durante el desarrollo de un tumor definen cómo se comportará después la progresión de la enfermedad. Aquí radica la importancia de una precisa subclasificación que permita adecuar los tratamientos a cada paciente”, explicó el Dr. Josep Tabernero, que también lidera el Grupo de Tumores Gastrointestinales y Endocrinos. Así, por ejemplo, las mutaciones KRAS y NRAS definen poblaciones resistentes a los anticuerpos monoclonales, las mutaciones de BRAFV600E no responden bien a las terapias estándar, mientras que las amplificaciones de HER2 confieren una sensibilidad única al doble bloqueo de HER2.

Pero estas no son las únicas alteraciones que existen, y se han descrito ya múltiples mutaciones genéticas. “La heterogeneidad molecular del cáncer colorrectal es sustancial. Los avances en el conocimiento de los perfiles tumorales a través de alteraciones individuales y firmas genéticas están allanando el camino hacia nuevas terapias compatibles”, apuntó el Dr. Tabernero, que destacó los resultados positivos que se están logrando en ensayos clínicos de fase II en los que las mutaciones de BRAFV600E y las amplificaciones de HER2 están funcionando como biomarcadores predictivos de la eficacia de terapias dirigidas combinadas.

Una de las dificultades con las que se encuentran los investigadores es que esta heterogeneidad molecular es además un proceso dinámico. En este contexto, el desarrollo de la biopsia líquida que permite analizar el ADN circulante tumoral (ctDNA) es una herramienta que resulta fundamental. “El análisis de este ctDNA es capaz de detectar alteraciones genómicas emergentes en una gran proporción de pacientes que progresan con anticuerpos monoclonales o quimioterapia. Esto permite guiar nuevas estrategias de desarrollo de nuevos fármacos y nuevas oportunidades para los pacientes”.

VHIO como dinamizador de nuevos tratamientos contra el cáncer: vejiga, pulmón, mama y melanoma

Pero ASCO también ha sido la cita en la que se presentaron las últimas novedades en el tratamiento de los diferentes cánceres. Y el VHIO una vez más estuvo bien representado en Chicago. El propio Dr. Josep Tabernero se encargó de presentar, el sábado día 2 de junio, un estudio sobre la seguridad y eficacia del fármaco BMS-986205, un inhibidor de la indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1) disponible por vía oral, con posibles actividades inmunomoduladoras y antineoplásicas, en combinación con nivolumab, un anticuerpo monoclonal anti-PD1, para pacientes con cáncer de vejiga avanzado.

“El nivolumab ya había demostrado respuestas duraderas y seguras en estos pacientes. Pero prolongar su supervivencia requiere enfoques adicionales para superar los mecanismos de evasión tumoral”, explicó el Dr. Tabernero. En concreto, el gen IDO1 permite que el tumor escape a través de la producción de quinurenina, que estimula el desarrollo de células T reguladoras y suprime la proliferación de las efectoras. “La terapia con nivolumab puede hacer que se estimule la actividad de IDO1, lo que nos hacía pensar que combinarlo con un inhibidor de este gen podría tener efectos beneficiosos, como así ha sido”.

Otra de las novedades en ASCO, también el sábado, fue la presentación de SYD985, un novedoso tándem anticuerpo-fármaco (ADC son las siglas en inglés) como nueva opción terapéutica que combina un anticuerpo monoclonal con un fármaco contra el cáncer de mama Metastásico. Los resultados de este estudio, liderado en el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) por la Dra. Cristina Saura, investigadora principal del Grupo de Cáncer de Mama del VHIO, se presentaron en el congreso como póster destacado y demuestran que este fármaco tiene una actividad muy prometedora en pacientes con cáncer de mama metastásicos HER2-positivo sobre todo, pero también en HER2-negativo.

El estudio llegó al grupo clínico de cáncer de mama del VHIO a través del expertise en el campo del cáncer de mama HER2 positivo del Grupo de Factores de Crecimiento dirigido por Joaquín Arribas. A partir de una colaboración preclínica con Synthon, la empresa que desarrolla el fármaco, se abrió el estudio en Vall d’Hebron y esto se ha traducido en un gran ensayo en sus fases precoces en la Unidad de Investigación de Terapia Molecular del Cáncer (UITM) – “La Caixa” a través del Grupo de Cáncer de Mama, con lo que una vez más se trata de un estudio ejemplar de la investigación traslacional de los grupos de investigación del VHIO, sumado a la ventaja de trabajar conjuntamente integrados en el Hospital Universitario Vall d’Hebron.

Los ADC son unos fármacos compuestos por un anticuerpo monoclonal ligado químicamente a un medicamento. El anticuerpo monoclonal se une a proteínas específicas o receptores de ciertas células, como las células cancerosas. El medicamento ligado entra en estas células y las destruye sin dañar otras células. SYD985 o vic-trastuzumab duocarmazina está diseñado para dirigirse específicamente a unirse a los receptores de HER2 en la superficie de la célula.

En el estudio tomaron parte 99 pacientes con cáncer de mama. De todas ellas, 50 tenían un cáncer de mama HER2 positivo y la mayoría habían recibido 3 o más tratamientos dirigidos contra HER2 en escenarios de tumor localmente avanzado o metastásico, incluyendo en el 80% de los pacientes ado-trastuzumab emtansina, otro ADC. Los resultados preliminares mostraron que SYD985 tuvo una tasa de respuesta global del 33% y una supervivencia libre de progresión media de 9,4 meses. En el momento del corte de datos, 8 pacientes (16%) recibieron SYD985 durante más de un año y 5 pacientes (10%) continuaban recibiendo tratamiento.

“La eficacia también se ha demostrado en pacientes muy pretratadas con cáncer de mama metastásico considerado HER2-, pero con presencia en superficie del receptor de HER2 (HER2+1 o +2), en cáncer de mama receptor hormonal positivo y triple negativo. Las tasas de respuesta global en estos casos fueron del 27 y 40%, respectivamente”, explicó la Dra. Saura. El perfil de seguridad fue manejable y las reacciones adversas al fármaco más frecuentes fueron fatiga, toxicidad ocular y entre las más severas, neutropenia o bajada de defensas en un 6% de los casos tratados.

“En definitiva”, concluyó la Dra. Saura, “SYD985 muestra una eficacia prometedora en pacientes muy pretratadas con cáncer de mama, tanto en tumores HER2-positivos como HER2-negativos con o sin expresión de receptores hormonales. Actualmente se está llevando a cabo el estudio de registro fase III (TULIP) en pacientes con cáncer de mama HER2-positivo, y del cual se está procediendo ahora al reclutamiento de Pacientes”.

La Dra. Enriqueta Felip, jefa del programa de cáncer de pulmón del VHIO presentó en ASCO un estudio que ha demostrado la eficacia de Tepotinib en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado que presentan mutaciones de MET. Entre un 3 y un 4% de los cánceres de pulmón presenta este tipo de mutación, que los hace sensibles a la inhibición de c-Met.

Tepotinib (conocido también como MSC2156119J o EMD1214063) es un inhibidor del receptor de la tirosina quinasa c-Met que ha demostrado causar la inhibición del crecimiento y regresión de tumores con mutaciones de c-Met, sobreexpresión de c-Met o secreción del factor de crecimiento de hepatocitos dentro de los modelos preclínicos. “Los inhibidores selectivos de c-Met tienen el potencial de ser efectivos y bien tolerados en pacientes con NSCLC. Tras este estudio que hemos llevado a cabo hemos podido comprobar no solo que su perfil de seguridad era acorde a lo esperado en base a estudios previos, sino que tiene también una actividad prometedora en este grupo de pacientes con esta alteración molecular, explicó la Dra. Felip. Los resultados fueron presentados en sesión de discusión de poster en ASCO en Chicago el domingo 3 de junio.

Otro nuevo fármaco cuyos resultados de estudio se presentaron en ASCO es el MP0250, un fármaco biológico bi–específico que anula la actividad de los ligandos VGF-A y HGF en el tumor y pertenece a una clase nueva de fármacos denominados DARPins. Los resultados del estudio clínico realizado en la en la Unidad de Investigación de Terapia Molecular del Cáncer (UITM) – “La Caixa” fueron presentados en sesión de discusión de póster en la conferencia anual de ASCO en Chicago el lunes 4 de junio por la Dra. Analía Azaro.

Este nuevo compuesto se basa en las proteínas diseñadas portadoras de repeticiones de ankirinas. MP0250 ha sido evaluado en un ensayo clínico fase I de primera administración en seres humanos en pacientes con todo tipo de tumores avanzados en el cual el VHIO y otros dos centros europeos han participado. Se observaron signos de actividad antitumoral y dos pacientes presentaron respuesta parcial de su enfermedad. Los efectos secundarios observados fueron similares a otros antiangiogénicos. El perfil de exposición del fármaco fue el esperado para esta clase de compuestos. Con estos exitosos resultados, MP0250 ha pasado a la fase II en cáncer de pulmón no células pequeñas y mieloma múltiple.

Finalmente, otro de los trabajos que también fueron presentados en ASCO el lunes 4 de junio, fue en el que participó la Dra. Eva Muñoz-Couselo, del Grupo de Cáncer de mama y Melanoma del VHIO, en colaboración con el Grupo Español de Melanoma. En él se ha explorado el uso combinado de Ipilimumab, un anticuerpo monoclonal, y la radioterapia del cerebro completa para el tratamiento de las metástasis cerebrales en los pacientes de melanoma irresecable.

“Con esta novedosa combinación hemos demostrado que es factible y que no hubo problemas inesperados de seguridad. La supervivencia media de los pacientes que recibieron esta combinación después de un año de tratamiento es más alta que lo que ofrecen los tratamientos previos”, explicó la Dra. Eva Muñoz-Couselo. Este tratamiento sería indicado para aquellos pacientes de melanoma con metástasis cerebrales que no son candidatos a cirugía o radiocirugía y que hasta ahora no disponían de alternativas de tratamiento.

Evaluación de respuesta a la inmunoterapia

La inmunoterapia es uno de los tratamientos más prometedores contra el cáncer. Sin embargo, la evaluación radiológica durante el tratamiento es compleja, ya que se han descrito fenómenos conocidos como “pseudoprogresión”, en los que existe un crecimiento inicial en las lesiones debido a una inflamación del tumor por la inmunoterapia y posteriormente una reducción al continuar el tratamiento. Identificar de forma temprana qué pacientes pueden presentar este fenómeno, entre los que verdaderamente no presentan beneficio con estas terapias, es clave para poder optimizar los tratamientos.

El Dr. Ignacio Matos, del Grupo de Desarrollo Precoz de Fármacos del VHIO, y dentro de un trabajo multidisciplinar entre múltiples grupos de investigación del VHIO a través de la Unidad de Investigación de Terapia Molecular del Cáncer (UITM)- “La Caixa”, tras analizar más de 200 pacientes tratados con inmunoterapia ha intentado definir criterios para identificar pacientes sin beneficio a esta. Este trabajo se presentó en ASCO el lunes 4 de junio. “Hemos sido capaces de establecer una definición que podría determinar qué pacientes no presentan beneficio con inmunoterapia, que es intuitiva y fácil de usar en la práctica clínica diaria. Es importante destacar que se correlaciona con una menor supervivencia y podría representar una contraindicación clara para continuar con inmunoterapia tras la progresión a esta, recomendando en estos casos cambiar la estrategia terapéutica. Es importante continuar esta línea de investigación para confirmar los resultados”, explicó el Dr. Matos.

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