Descubren por qué las alteraciones en el gen TANGO2 causan una enfermedad rara

Un equipo científico del Centro de Regulación Genómica (CRG), en Barcelona, ha establecido un vínculo fundamental entre el gen TANGO2 y el metabolismo de los lípidos. El estudio, publicado en la revista eLife, revela los mecanismos moleculares que explican cómo las mutaciones en TANGO2 afectan a la producción de energía, lo que explica por qué las enfermedades raras causadas por alteraciones en el gen inician varias crisis metabólicas, que a menudo tienen efectos mortales.

“Las mutaciones en TANGO2 provocan una enfermedad rara durante la infancia y la adolescencia, provocando retrasos en el desarrollo neurológico”, explica Agustín Luján, primer autor del estudio e investigador postdoctoral en el laboratorio de Vivek Malhotra, en el Centro de Regulación Genómica, en Barcelona.
“El mayor desafío son las crisis metabólicas causadas por situaciones estresantes como el ayuno, donde las reservas de azúcar se agotan y se comienzan a usar las reservas de lípidos para la producción de energía. Esto a menudo puede ser mortal para las personas que viven con mutaciones en TANGO2, y queríamos comprender los mecanismos moleculares para definir la función del gen”, agrega.

Usando cultivos celulares humanos, el equipo descubrió que los productos del gen TANGO2 se localizan predominantemente en las mitocondrias, las "baterías" de la célula, y también en los sitios donde las gotas de lípidos y el retículo endoplásmico interactúan con las mitocondrias. Las gotas de lípidos juegan un papel crucial en la salud celular para el almacenamiento de energía.

Cuando TANGO2 está ausente, las gotas de lípidos en las células son más grandes, y también exhiben un cambio importante en su composición lipídica, lo que indica que el gen es crucial para el mantenimiento del equilibrio lipídico. Los autores del estudio sugieren que la función de TANGO2 está relacionada con el metabolismo de acil-CoA, un conjunto de reacciones químicas que determina cómo las células procesan y manejan las grasas: convirtiéndolas en una forma que pueda usarse para generar energía y componentes básicos para otras funciones celulares.

La ausencia de TANGO2 también provoca que suban los niveles de especies reactivas de oxígeno (moléculas que acumulan y dañan las células), posiblemente debido a alteraciones en la función mitocondrial de las células. Los autores del estudio también observaron niveles más altos de la peroxidación de lípidos, un proceso que consiste en "robar" electrones de los lípidos que se encuentran en las membranas celulares, un fenómeno que puede dañar la célula. La acumulación de lípidos peroxidados y el metabolismo de los lípidos explican el aumento de tamaño de las gotas de lípidos observadas en el estudio.
El estudio aporta conocimiento sobre las consecuencias de las mutaciones de TANGO2, las cuales inducen crisis metabólicas graves como rabdomiólisis, cardiomiopatía y arritmias cardíacas, condiciones con una alta tasa de mortalidad.

El estudio también explica por qué estudios anteriores han podido mostrar que los pacientes que consumen complejos multivitamínicos o vitamina B diariamente tienen una mejor tasa de supervivencia y menos probabilidad de sufrir las crisis metabólicas. “El efecto de esta terapia podría deberse a la actividad antioxidante de las vitaminas, que reduce los niveles de especies reactivas de oxígeno y/o moléculas de vitamina B estimulando la formación de nuevos lípidos. Nuestro trabajo abre la puerta para mejorar estas estrategias terapéuticas o crear otras nuevas que se dirijan a los defectos celulares observados en nuestros experimentos”, concluye el Dr. Lujan.

Imagen: Células de laboratorio con TANGO2 (izquierda) comparadas con células con TANGO2 eliminado (derecha). Crédito: Agustin Lujan/Centre for Genomic Regulation.