La terapia génica para la hemofilia B desarrollada por el University College of London, el Royal Free Hospital y la empresa Freeline Therapeutics muestra resultados prometedores en su primer ensayo clínico en pacientes. Los resultados preliminares, publicados en el New England Journal of Medicine, indican que la terapia regula los niveles de factor IX y reduce el número de eventos de sangrado en los primeros 10 pacientes tratados.

La hemofilia B, enfermedad genética de herencia ligada al cromosoma X causada por la deficiencia del factor de coagulación IX, se caracteriza por el sangrado inusual sin causa conocida y los episodios de sangrado excesivo.

En la actualidad, existen tratamientos dirigidos a restaurar los niveles de factor IX, a través de infusiones intravenosas de factor IX. Estos tratamientos, si bien son efectivos en la mayoría de los casos, son de corto plazo, por lo que es necesario administrarlos de forma periódica, habitualmente de por vida. Las terapias génicas, dirigidas a inducir la expresión de factor IX en las células del paciente, ofrecen una solución más duradera. No obstante, hasta el momento su desarrollo se había visto limitado por las dificultades para obtener niveles suficientes y estables de factor IX.

FLT180a, la terapia creada por el University College of London, el Royal Free Hospital y la empresa Freeline Therapeutics, está dirigida a inducir la expresión del factor IX a niveles estables y efectivos en el hígado de los pacientes.

“Los datos a largo plazo continúan apoyando nuestra confianza en que una única dosis de FLT180a podría proteger a las personas con hemofilia B del sangrado y de la necesidad de terapia de reemplazo de por vida con el factor IX, a través de la expresión duradera de factor IX a niveles protectores”, ha destacado Pamela Foulds, Directora Médica en Freeline.

FLT80a consiste en un vector sintético basado en virus adenoasociados que contiene las instrucciones genéticas de una variante del factor IX cuya actividad específica es ocho veces mayor que la del factor IX normal. El vector está diseñado para favorecer especialmente su entrada en las células del hígado y la variante está bajo el control de un promotor específico de hígado. De esta forma, los investigadores esperaban obtener un máximo rendimiento de la terapia al tiempo que esta se dirigía específicamente a las células del hígado para que produjeran factor IX y lo liberaran a la sangre.

En el ensayo clínico, denominado B-AMAZE, los investigadores evaluaron el efecto de cuatro dosis diferentes de terapia distribuidas en 10 pacientes diferentes, todos ellos con hemofilia moderada o grave. Ninguno de los pacientes mostraban anticuerpos frente a la cápside de virus adenoasociados utilizada y todos recibieron tratamiento inmunosupresor para evitar la reacción adversa del sistema inmunitario frente a la terapia.

Tras la infusión de la terapia, en una única administración, inicialmente todos mostraron un aumento (entre el 7 y el 280%) en los niveles de factor IX, dependiente de la dosis recibida. En 9 de los pacientes tratados la actividad de factor IX se mantuvo a largo plazo (en un rango de entre 19 y 42 meses) con la consecuente reducción en la frecuencia de eventos de sangrado. Estos pacientes no necesitaron terapia con infusiones de factor IX. En el paciente restante, la terapia no derivó en actividad sostenida de factor IX por lo que se volvió a administrar la terapia profiláctica con infusiones de factor IX.

Ninguno de los pacientes tratados experimentó efectos tóxicos por la terapia, aunque sí experimentaron diversos efectos adversos, relacionados sobre todo con el tratamiento inmunosupresor y la terapia génica en sí. Respecto a estos últimos, el efecto adverso más observado fue el aumento de los niveles de aminotransferasas en el hígado. Además, el paciente en el que la terapia indujo un aumento del 280% en los niveles de factor IX y presentaba valores superiores a los normales, experimentó un evento de trombosis.

Los resultados del trabajo apuntan a que la terapia con FLT180a induce niveles estables y normales de factor IX en los pacientes de hemofilia B. Además, lo consigue a dosis relativamente bajas, lo que reduce la posibilidad de que se produzcan eventos adversos.

“La terapia génica es un campo joven que empuja los límites de la ciencia para las personas con enfermedades genéticas graves”, destaca Amit Nathwani, catedrático de Hematología en el Instituto del Cáncer del University College London, autor del estudio y cofundador en Freeline. “Los datos a largo plazo de B-AMAZE se añaden a las crecientes evidencias de que la terapia génica tiene el potencial de liberar a los pacientes de los retos de adherirse a terapias de por vida o podría proporcionar tratamiento donde todavía no existe.

Amparo Tolosa, Genotipia

Imagen: FLT180a es una terapia génica dirigida a inducir la expresión del factor IX a niveles estables y efectivos en el hígado de los pacientes.Imagen: Pixabay.

Artículo científico: Chowdary P, et al. Phase 1–2 Trial of AAVS3 Gene Therap

y in Patients with Hemophilia B. NEJM. 2022. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2119913

Fuentes: New England Journal of Medicine Publishes Positive Long-Term Data on Freeline’s Gene Therapy Candidate FLT180a for People with Hemophilia B. https://www.freeline.life/investors/newsroom/new-england-journal-of-medicine-publishes-positive-long-term-data-on-freeline-s-gene-therapy-candidate-flt180a-for-people-with-hemophilia-b/

Novel gene therapy could reduce bleeding risk for haemophilia patients. https://www.ucl.ac.uk/news/2022/jul/novel-gene-therapy-could-reduce-bleeding-risk-haemophilia-patients

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