·El equipo ha analizado más de 600.000 variantes genéticas distribuidas a lo largo del genoma de 166 pacientes que habían recibido el fármaco de quimioterapia capecitabina

    ·Aquellos que portan el alelo de riesgo del síndrome mano-pie presentan, antes del tratamiento, niveles bajos de dos proteínas clave para la integridad de la barrera de la piel

    ·El hallazgo abre la vía a poder clasificar a los pacientes en función de su riesgo genético a desarrollar esta toxicidad, a quienes se les podrían aplicar medidas preventivas como la disminución de la dosis o el tratamiento con fármacos alternativos

    ·El estudio se publica en ‘Clinical Pharmacology & Therapeutics’

La capecitabina es un agente de quimioterapia usado comúnmente en el tratamiento del cáncer de mama y el cáncer colorrectal, que aumenta en torno a un 10% la esperanza de vida de los pacientes tratados con este fármaco. Sin embargo, estudios recientes han estimado que casi el 50% de ellos desarrollan eritrodisestesis palmoplantar, una reacción cutánea adversa también conocida como síndrome mano-pie, que puede presentar síntomas más leves o más graves. Hasta un 17% de ellos desarrolla la forma más severa de la enfermedad, en la que pueden llegar a experimentar un dolor intenso en las extremidades que les incapacita para usar las manos o caminar. Esto hace necesario reducir la dosis o incluso suspender el tratamiento, con las graves consecuencias que representa para los pacientes oncológicos.

Por ello, existe una necesidad urgente de encontrar marcadores predictivos que identifiquen qué pacientes desarrollarán esta toxicidad antes de iniciar el tratamiento. Esta información permitiría clasificarles en función del riesgo que tienen de desarrollarla y, por tanto, poder personalizar su tratamiento.

Ahora, un equipo liderado por Anna González-Neira, jefa de la Unidadde Genotipado Humano - CEGEN del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha identificado variantes genéticas que harían que determinados pacientes tengan una predisposición genética a experimentar esta reacción adversa a la capecitabina. El trabajo se publica en la revista Clinical Pharmacology & Therapeutics.

El equipo ha llevado a cabo un estudio de asociación (Genome-Wide Association Study; GWAS) analizando más de 600.000 variantes genéticas distribuidas a lo largo del genoma de 166 pacientes que habían recibido capecitabina procedentes de tres grandes hospitales: el Hospital Universitario Gregorio Marañón, el Hospital Virgen de la Victoria y el Hospital Clínico San Carlos.

“Mediante este análisis, pudimos identificar variantes genéticas reguladoras que afectarían a los niveles de RNA mensajero del gen CDH4, que codifica una proteína clave para el mantenimiento de la integridad de la piel”, explica Anna González Neira, autora principal del estudio. “Esta asociación fue confirmada en un grupo de 85 nuevos pacientes y validada con diferentes estudios funcionales”.

El gen CDH4 codifica R-cadherina, una proteína que se encuentra localizada en la epidermis y que juega un papel muy relevante en la integridad de la piel. El equipo observó que determinados pacientes, precisamente aquellos que desarrollaban síndrome mano-pie tras ser tratados con capecitabina, poseen variantes genéticas que causan alteraciones en la expresión del gen CDH4 haciendo que los niveles de esta importante proteína sean menores que en el resto de pacientes.

“Además, en cultivos de células humanas encontramos que esta disminución de los niveles de R-cadherina también provoca una reducción de los niveles de involucrina, otra proteína de la piel que es esencial para la función de barrera cutánea”, continúa González-Neira.

Estudiando la piel de los pacientes oncológicos, los autores de la investigación descubrieron que aquellos pacientes que portan el alelo de riesgo del síndrome mano-pie presenta niveles bajos de R-cadherina e involucrina antes del tratamiento con capecitabina. Los resultados apuntan, por lo tanto, a que estos niveles bajos debido a factores genéticos contribuirían a aumentar el efecto citotóxico del fármaco, poniendo en riesgo la integridad de la barrera epidérmica de la piel. “Este efecto podría ser particularmente dramático en las palmas de las manos y las plantas de los pies debido a la más alta tasa de división celular epidérmica, fuerzas gravitacionales y temperatura de estas extremidades, así como por una mayor concentración de fármacos en las glándulas sudoríparas de estas zonas”.

El hallazgo determina así marcadores genéticos que, junto con los niveles de las proteínas R-cadherina e involucrina, constituirían nuevos biomarcadores predictivos que podrían ser utilizados para clasificar a los pacientes con mayor riesgo genético a desarrollar esta toxicidad: “Esto permitiría a los oncólogos clínicos convertirles en candidatos a aplicar medidas preventivas, como la disminución de la dosis o el tratamiento con fármacos alternativos”.

El estudio ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), la Fundación “la Caixa” y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional.

Artículo de referencia: Regulatory CDH4 genetic variants associate with risk to develop capecitabine-induced hand-foot syndrome. Sara Ruiz-Pinto et al (Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2020). DOI: 10.1002/cpt.2013

Fuente: CNIO - Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas

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