El ADN de las células es una molécula muy grande, pero ocupa poco espacio gracias a que está muy compactado formando lo que se denomina cromatina. Esta cromatina incluye el propio ADN, que contiene la información genética, y las histonas, proteínas alrededor de las cuales se envuelve firmemente el ADN, de forma parecida a como lo hace la lana en las bobinas. Los cambios en las proteínas de la cromatina pueden llevar a compactar o a descompactar la cadena de ADN, afectando a la activación de los genes.

Científicos del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras y del Instituto de Medicina Predictiva y Personalizada del Cáncer del Instituto Germans Trias i Pujol (PMPPC-IGTP) han descubierto por primera vez un mecanismo por el cual las células utilizan un cambio en la composición de la cromatina para adaptarse a las distintas necesidades de actividad metabólica a medida que experimentan el proceso de diferenciación. Las autoras del estudio, que se ha publicado en la revista Nature Structural & Molecular Biology, son Melanija Posavec Marjanovic y Sarah Hurtado-Bagès, dos estudiantes del programa de doctorado en Biomedicina de la UPF.

El complejo de histonas macroH2A1.1 puede unirse a los metabolitos derivados del NAD+. El NAD+ es el combustible que utiliza la célula para el funcionamiento tanto del núcleo, donde se produce la replicación del ADN y la activación de los genes, como de las mitocondrias, los pulmones de la célula que proporcionan energía para todos los procesos de la vida (metabolismo).

El núcleo y las mitocondrias se encuentran en compartimentos celulares separados. El núcleo controla el genoma y la mitocondria controla el metabolismo energético. Es lógico pensar que las células han desarrollado, a lo largo de la evolución, estrategias para coordinar ambas actividades, pero, dada la separación de los dos orgánulos, no se sabe cómo se ha llegado a esta coordinación. El nuevo estudio muestra que el complejo macroH2A1.1 se une a un metabolito en la superficie de la enzima PARP, impidiendo su actividad. Los altos niveles de actividad de PARP conducen a un alto consumo de NAD+ y a niveles bajos de su precursor y viceversa, cosa que tiene un efecto en los pools de precursores NAD+ disponibles tanto en el núcleo como en las mitocondrias.

Los resultados del estudio señalan la participación del complejo macroH2A1.1 en el control de la actividad mitocondrial, en lugar del papel habitual de las histonas, que es organizar el ADN y para regular la actividad génica. Este rol parece ser exclusivo de esta variante de histona y por el momento no se conocen otras variantes en la familia de histonas que lo posean.

La vía de PARP ha sido bien estudiada y los inhibidores de PARP se usan para tratar diversas enfermedades, incluyendo el cáncer de mama. Este nuevo descubrimiento sobre macroH2A1.1 podría proporcionar en el futuro otro objetivo para tratamientos farmacológicos más precisos.

Artículo de referencia: Melanija Posavec Marjanović, Sarah Hurtado-Bagès, Maximilian Lassi, Vanesa Valero, Roberto Malinverni, Hélène Delage, Miriam Navarro, David Corujo, Iva Guberovic, Julien Douet, Pau Gama-Perez, Pablo M Garcia-Roves, Ivan Ahel, Andreas G Ladurner, Oscar Yanes, Philippe Bouvet, Mònica Suelves, Raffaele Teperino, J Andrew Pospisilik & Marcus Buschbeck. MacroH2A1.1 regulates mitochondrial respiration by limiting nuclear NAD+ consumption. Nature Structural & Molecular Biology (2017) doi:10.1038/nsmb.3481

Imagen: Nucleosome 1KX5 colour coded - Zephyris

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