Un gen considerado desde hace décadas como promotor de tumores, el gen Plk1, puede ejercer también la función contraria: frenar el desarrollo del cáncer. Es un hallazgo de investigadores del CNIO y el DKFZ, de Alemania, que se publica esta semana en la revista Nature Communications. El papel de PLK1 como diana de potenciales fármacos debe ahora ser revisado puesto que, en función del tipo de tumor a tratar, podría interesar inhibirlo o no. Por lo pronto los científicos han descubierto que la expresión de Plk1 en tumores de mama puede determinar diferente pronóstico, dependiendo del subtipo de tumor.El gen Plk1 es esencial para la división y proliferación de las células tumorales. Se sabe hace años que Plk1 está sobreexpresado en una gran variedad de tipos tumorales, y en ocasiones esta sobreexpresión se asocia a un mal pronóstico (cuando un gen se sobreexpresa, en la célula hay un exceso de la proteína producto de ese gen). Por esta razón Plk1 es desde hace décadas considerado un oncogén, un gen que promueve el desarrollo de tumores. PLK1 es además una diana terapéutica, ya que al inhibir su actividad se induce la muerte de células tumorales. De hecho, ya hay inhibidores de PLK1 en fases clínicas avanzadas. Sin embargo, y aunque pueda parecer curioso, la naturaleza oncogénica de PLK1 nunca ha sido demostrada formalmente. Es decir, hasta ahora no había sido diseñado un experimento para demostrar que, en efecto, la sobreexpresión de PLK1 contribuye al desarrollo tumoral.

Ese era el objetivo inicial de los investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO - Madrid) y del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ – Heidelberg) al comienzo de este trabajo conjunto. Para ello modificaron el genoma de un ratón de forma tal que en estos animales fuera posible sobreexpresar el gen Plk1 a voluntad.

Lo primero que observaron fue que estos animales no desarrollaban más tumores que los ratones normales. Entonces cruzaron sus ratones con otros que expresan en su tejido mamario los oncogenes H-Ras o Her2, y que por ello desarrollan tumores de mama muy agresivos. Ellos esperaban una incidencia aún mayor de cáncer, pero el resultado no fue el esperado: al sobreexpresar Plk1 conjuntamente con los oncogenes, la incidencia de tumores se redujo drásticamente. “Ahí fue cuando nos dimos cuenta de que pasaba algo importante”, explica Guillermo de Cárcer, uno de los investigadores principales de este estudio en el CNIO. “Y en efecto hemos comprobado que Plk1 no solo no actúa como un oncogén, sino que sorprendentemente lo hace como un supresor tumoral”.

Plk1 como indicador de pronóstico en cáncer de mama

Intrigados, los investigadores consultaron las bases de datos de cáncer de mama, en busca de una relación entre la expresión de Plk1 y el pronóstico de las pacientes. Así han confirmado que “la expresión de Plk1 puede resultar en un pronóstico muy distinto dependiendo del subtipo tumoral”, prosigue de Cárcer. En tumores Her2 positivos, la expresión de Plk1 confiere un mejor pronóstico; sin embargo, en los pacientes que tienen tumores positivos para el receptor de estrógenos (ER+) es todo lo contrario.

Este trabajo no solo describe la novedosa acción de Plk1 como un supresor tumoral, sino que además identifica el mecanismo molecular de cómo ocurre dicha supresión. “Hemos visto que la sobreexpresión de Plk1 aumenta el número de cromosomas en las células, debido a que estas, después de dividirse, no pueden segregar correctamente sus cromosomas”, indica Rocío Sotillo, investigadora jefa del grupo de Oncología Torácica Molecular en el DKFZ.

El hecho de que PLK1 actúe como un supresor tumoral puede poner en tela de juicio las estrategias terapéuticas basadas en la inhibición de Plk1, sin embargo, Marcos Malumbres, jefe del Grupo de División Celular y Cáncer del CNIO y también coordinador del trabajo, confía en que la inhibición de PLK1 es aún una opción válida y útil. “Que Plk1 sea un supresor tumoral en lugar de un oncogén no implica que los inhibidores PLK1 no sean efectivos contra el cáncer”, señala Malumbres. “Muchos componentes esenciales de la proliferación celular se pueden utilizar como dianas contra el cáncer a pesar de no tener actividad oncogénica, debido a la adicción de las células cancerosas a procesos celulares específicos tales como la división celular”. Además, el trabajo de estos investigadores otorga al gen Plk1 un valor como biomarcador oncológico: “Poder entender cuándo Plk1 actúa como oncogén o supresor tumoral, y en qué tipos de tumores ocurre esto, tiene una gran relevancia clínica a la hora de usar este gen como un biomarcador terapéutico”, recalca Guillermo de Cárcer.

Este trabajo ha sido financiado por el Comisión de Investigación Europea (ERC); el Instituto Médico Howard Hughes (HHMI); el Ministerio de Economía, Industria y Competitividad (MINECO); la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC); la Comunidad de Madrid y la Worldwide Cancer Research (WCR).

Artículo de referencia:

Plk1 overexpression induces chromosomal instability and suppresses tumor development. Guillermo de Cárcer, Sharavan Vishaan Venkateswaran, Lorena Salgueiro, Aicha El Bakkali, Kalman Somogyi, Konstantina Rowald, Pablo Montañés, Manuel Sanclemente, Beatriz Escobar, Alba de Martino, Nicholas McGranahan, Marcos Malumbres and Rocío Sotillo (Nature Communications 2018). DOI: 10.1038/s41467-018-05429-5

Foto: La sobreexpresión de PLK1 provoca un defecto en la separación de las células después de su división, impidiendo la proliferación celular y el crecimiento tumoral. /CNIO

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