En nuestro intestino habitan millones de bacterias, que contribuyen a nuestro bienestar por medio de diferentes funciones relacionadas con la nutrición, el metabolismo y protección. Las bacterias intestinales no interaccionan directamente con las células epiteliales que recubren el intestino, sino que se encuentran separadas por una capa de mucus. Esto favorece que su presencia no induzca una respuesta por parte del sistema inmunitario y que la relación bacteria-humano sea beneficiosa para ambas partes. Sin embargo, algunas bacterias son capaces de invadir la capa protectora del intestino e inducir una respuesta inflamatoria que puede promover el desarrollo de cáncer de colon.

Dos estudios recientemente publicados en Science y Cell Host & Microbe muestran cómo dos tipos de bacterias colaboran entre sí para favorecer el desarrollo de cáncer de colon. Ambas bacterias contribuyen a crear un microambiente que induce la inflamación crónica del colon y la posterior formación de tumores de colon.

Aunque la mayoría de los casos de cáncer colorrectal son esporádicos, una pequeña proporción de ellos son hereditarios. La poliposis adenomatosa familiar (PAF) es una condición hereditaria caracterizada por la formación de lesiones benignas precursoras que pueden derivar en lesiones precursoras de tumores. En uno de los trabajos, los investigadores analizaron la mucosa del colon de pacientes con PAF y encontraron regiones en las que se habían formado biopelículas de bacterias compuestas principalmente por cepas oncogénicas de las especies bacterianas Escherichia coli y Bacteroides fragilis. La mucosa intestinal de los pacientes con PAF mostraba niveles mayores de las oncotoxinas producidas por las bacterias, cuando se comparó con personas sanas.

El equipo analizó entonces el efecto de la colonización del intestino por parte de estas bacterias en ratones modelo para el cáncer de colon. Los investigadores observaron que la colonización del colon por parte de uno de los dos tipos de bacterias daba lugar a la formación de muy pocos tumores. Sin embargo, al colonizar el colon de forma simultánea con las dos cepas, los ratones desarrollaban muchos tumores, lo que llevó a pensar que ambas bacterias colaboraban en la inducción de las células epiteliales del colon hacia un destino tumoral.

Las formas oncogénicas de las especies Escherichia coli y Bacteroides fragilis producen dos toxinas relacionadas con el cáncer: colibactina (clbB) y la toxina de Bacteroides fragilis (bft), respectivamente. La primera de ellas produce mutaciones en el ADN y la segunda activa rutas moleculares que promueven el cáncer en las células epiteliales del colon. Así, los investigadores observaron que la colonización del colon por parte de ambas bacterias aumentaba la expresión de interleucina-17 – citocina que participa en la inflamación- y los daños en el ADN de las células epiteliales. Ambos procesos conducían a una aceleración en la formación de tumores y a un aumento la mortalidad de los ratones modelo, en comparación de aquellos en los que se había utilizado una única cepa bacteriana.

Además, a partir de diferentes experimentos con una línea de ratón que carecía de expresión de interleucina-17 los investigadores determinaron que la cepa oncogénica de Bacteroides fragillis favorece la digestión de la capa de mucus, lo que hace posible que la cepa oncogénica de Escherichia coli se adhiera al mucosa interna del colon e induzca la daños genéticos en las células, que terminen, en última instancia, en la formación de un tumor. “Es la combinación de ambos efectos, que requiere la coexistencia de las dos bacterias lo que crea la tormenta perfecta para dirigir el desarrollo del cáncer de colon,” señala Cynthia Sears, investigadora en el Instituto Johns Hopkins Bloomberg~Kimmel de Investigación del Cáncer y directora del trabajo.

En el segundo trabajo, los investigadores caracterizan el mecanismo por el que la oncotoxina producida por Bacteroides fragilis regula rutas bioquímicas de señalización que inducen la inflamación como mecanismo previo al desarrollo del cáncer.

bacterias cáncer colorrectal

Mecanismo de acción de las dos especies bacterianas en el desarrollo de cáncer colorrectal. Infografía: Elizabeth Cook, Johns Hopkins Medicine.

El primer paso de la toxina consiste en alterar la permeabilidad de la capa de células que recubre el intestino y activar las rutas de señalización de la beta-catenina y NF-kB en las mismas. La alteración de la barrera celular activa a las células inmunitarias que residen en el tejido, que expresan interleucina 17. Esta citosina actúa como una señal para las propias células epiteliales y otras células inmunes, destinada a la activación del sistema inmunitario y de las rutas moleculares mediadas por Stat3, así como al reclutamiento de más células inmunes hacia la zona. Todo ello en conjunto genera una respuesta inflamatoria. Finalmente, la toxina oncogénica induce la proliferación de las células epiteliales, la hiperactivación de la ruta Stat3 y la formación de lesiones tumorales microscópicas que en último término llevan al desarrollo y crecimiento de los tumores.

Los dos trabajos sugieren diferentes estrategias por las que podría llegar a ser posible prevenir o tratar el cáncer de colon. En primer lugar plantean que aquellas personas en las que se detecte la presencia de ambas bacterias oncogénicas deberían someterse a chequeos médicos de forma más frecuente. Por otra parte, el desarrollo de fármacos o terapias que impidieran la colonización de estas bacterias en el colon podría evitar su acción oncogénica. Y otra posibilidad sería generar moléculas o vacunas dirigidas frente a las toxinas para evitar su acción activadora de las rutas moleculares que llevan a la formación de tumores.

Referencias:

Dejea CM, et al. Patients with familial adenomatous polyposis harbor colonic biofilms containing tumorigenic bacteria. Science. 2018. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/science.aah3648

Chung L, et al. Bacteroides fragilis Toxin Coordinates a Pro-carcinogenic Inflammatory Cascade via Targeting of Colonic Epithelial Cells. Cell Host Micro. 2018. Doi: https://doi.org/10.1016/j.chom.2018.01.007

Fuente: Bacteria Play Critical Role In Driving Colon Cancers. https://www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases/bacteria_play_critical_role_in_driving_colon_cancers

Imagen: En nuestro intestino habitan millones de bacterias, que contribuyen a nuestro bienestar por medio de diferentes funciones relacionadas con la nutrición, el metabolismo y protección. Imagen: E. coli. National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIH).

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