La prestigiosa revista americana 'Journal of Medicinal Chemistry', centrada en los más recientes avances en el descubrimiento de fármacos destacó, en su edición del mes de junio, un reciente trabajo (link is external) del grupo de investigación del CiQUS liderado por la Profesora Concepción González Bello con la participación de investigadores de la Universidad de Newcastle (Reino Unido) y del Complejo Hospitalario Universitario A Coruña (CHUAC) en el que se desarrollan nuevos compuestos capaces de hacer frente a las infecciones estomacales causadas por la bacteria patógena Helicobacter pylori y que actúan mediante un mecanismo de acción novedoso.
Esta bacteria Gram-negativa, muy extendida a nivel social (afecta a más de la mitad está de la población, aunque ello no implica que vayan a sufrir en todos los casos de sus efectos nocivos) es responsable de la gastritis crónica y se asocia con la úlcera gastroduodenal ocasionando que, en algunos casos, las personas infectadas con este patógeno puedan correr además el riesgo de padecer cáncer de estómago, por lo que es calificada como agente carcinogénico tipo I por la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El tratamiento de las infecciones causadas por la bacteria Helicobacter pylori es complejo debido a que, por un lado, se pega como “una lapa” a la mucosa gástrica y, por otro, el gradiente de pH que de forma natural existe entre el lumen gástrico (pH 2) y la mucosa gástrica (pH 7) no es el “ideal” para los antibióticos y su terapia habitual, de aproximadamente 10 días, consiste en el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (como omeprazol, pantoprazol o lanzoprazol), y antibióticos (la claritromicina, la amoxicilina o el metroinidazol).
Desafortunadamente, cada vez son más numerosos los casos de infecciones con cepas de esta bacteria que son “resistentes” a este tratamiento, puesto que han desarrollado mecanismos sofisticados de escape a la acción de los antibióticos, que se denomina “resistencia a los antibióticos”. En otras palabras, estos antibióticos se han hecho “bien conocidos” por la bacteria perdiendo su eficacia, una pérdida que varía según las diferentes zonas del mundo. Así, por ejemplo, la resistencia a la claritromicina en el sur de Europa es del 20%, 15% en Japón y 24% en China, de ahí que exista un gran interés a nivel mundial, tanto científico como institucional, en el desarrollo de nuevos antibióticos, es decir “compuestos desconocidos por la bacteria” que se puedan utilizar en estos casos más difíciles. Interesa no solamente que sean novedosos, sino que además actúen de un modo “distinto a los anteriores para coger desprevenida a la bacteria” y por tanto eliminarla con más facilidad.
Los compuestos desarrollados por el grupo de investigación de la Profesora González Bello bloquean la acción de un enzima, la siquimato quinasa, que la bacteria utiliza para autogenerar los componentes necesarios para crecer y propagarse. Lo más novedoso de este descubrimiento es la forma en que los compuestos inhiben el enzima y que se basa en el hecho de que “los enzimas no son moldes rígidos” (de ser así, habría que desarrollar un compuesto que encajase en el hueco como lo hace una “llave en una cerradura”) sino que son “flexibles y dinámicos”. Esto es, se mueven - se abren y cierran como la boca cuando comemos: se cierran para catalizar la transformación natural en la que están involucrados, y se abren para recibir nueva sustancia para convertir, estableciendo un dinamismo esencial para la síntesis de los compuestos que retroalimentan a la bacteria.
Los investigadores estudiaron computacionalmente dicho movimiento de “cierre/activo” y “apertura/inactivo”, y a partir de ese conocimiento detallado del movimiento del enzima desarrollaron compuestos muy parecidos al que utiliza de forma natural, que evitan su cierre y por tanto su funcionamiento. Se trata de una estrategia basada en el movimiento, novedosa y poco explorada en el desarrollo de inhibidores y permite incidir sobre zonas del enzima que a priori pasarían desapercibidas pero que resultan clave en el proceso, además de abrir las puertas al bloqueo de muchos otros enzimas en base a este análisis.
Los amplios estudios computacionales que se han podido realizar gracias al acceso que el grupo de investigación tiene a los superordenadores de la Fundación Pública Galega Centro Tecnolóxico de Supercomputación de Galicia (CESGA), junto con la síntesis en el laboratorio de numerosos candidatos ha tenido como fruto la identificación de dos candidatos muy potentes frente al enzima con una excelente actividad in vitro frente a la bacteria. Estos excelentes resultados han sido posibles gracias a la financiación del MINECO dentro de un proyecto de investigación del programa Retos para la Sociedad en el apartado de Salud. Los investigadores han solicitado recientemente su renovación para entre otras cosas mejorar la capacidad inhibitoria ya lograda y explotar la metodología empleada en el tratamiento de otras enfermedades infecciosas como son las de gran incidencia en el ambiente hospitalario.
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