El consorcio de investigación internacional MEGASTROKE, tras el estudio del ADN de 520.000 individuos de todo el mundo, ha identificado 22 nuevos factores genéticos de riesgo para el accidente cerebrovascular, triplicando así la cantidad de regiones genéticas de las que se tiene constancia que influyen en el riesgo de ictus. El trabajo ha sido liderado desde España por los doctores Caty Carrera e Israel Fernández, investigadores del grupo de investigación en Enfermedades Neurovasculares de Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR) y el Dr. Jordi Jiménez Conde del grupo de investigación en Neurovascular del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM).

Los resultados muestran influencias genéticas compartidas con múltiples afecciones vasculares relacionadas con el ictus, especialmente la presión arterial, pero también la enfermedad arterial coronaria o el tromboembolismo venoso, entre otras. La comparación de estos resultados con extensas bases de datos biológicos proporciona nuevas pistas sobre los mecanismos del ictus e ilustra el potencial de la genética para identificar dianas farmacológicas para su tratamiento.

Es decir, “el estudio Megastroke no es sólo un estudio genético sino que la parte más importante de este proyecto ha sido el descubrimiento de nuevas vías metabólicas que están implicadas en el riesgo de desarrollar un ictus. Este hallazgo abre un nuevo e importante campo de estudio con el objetivo de encontrar nuevas dianas terapéuticas y nuevos fármacos para prevenir la aparición de esta patología”, explicó el Dr. Israel Fernández.

Los resultados del mayor estudio genético sobre el ictus realizado hasta el momento se publican en versión online de la revista Nature Genetics. El estudio se basó en muestras de ADN de 520.000 individuos europeos, norteamericanos, sudamericanos, asiáticos, africanos y australianos, de los cuales 67.000 tuvieron un accidente cerebrovascular. Los participantes provenían de 29 estudios.

De los millones de variantes genéticas analizadas, 32 regiones genómicas independientes mostraron una asociación con el ictus. Dos tercios de ellas son nuevas, es decir, que no se tenía constancia de su relación con la patología.

“Debido a que el grado en que las variantes individuales modifican el riesgo de ictus es muy pequeño, fue necesaria una gran cantidad de sujetos para descubrir estas variantes. Por ello, nuestro grupo aprovechó el gran volumen de información creado por numerosos investigadores en los últimos años”, dijo Martin Dichgans, profesor de Neurología y director del Instituto de Investigación de Accidentes Cerebrovasculares y Demencia (ISD), Hospital Universitario de la Universidad Ludwig-Maximilians (LMU) de Munich.

“No podemos exagerar la importancia de la colaboración internacional en lo que respecta a diferentes orígenes étnicos cuando estudiamos la genética de enfermedades complejas y comunes como el ictus. Esta colaboración a gran escala con todos los continentes ha cambiado las reglas del juego”, afirmó Stephanie Debette, profesora de Epidemiología y Neurología en la Universidad de Burdeos y Hospital Universitario de Burdeos.

El ictus es la segunda causa más común de muerte y discapacidad en todo el mundo, pero sus mecanismos moleculares siguen siendo poco conocidos, lo que hace que el desarrollo de nuevos tratamientos sea un desafío. Este estudio proporciona una amplia perspectiva novedosa sobre los mecanismos biológicos que conducen a un ictus.

El ictus puede originarse por alteraciones vasculares, incluidas arterias grandes y pequeñas, coágulos formados en cavidades cardiacas y alteraciones en el sistema venoso. Los investigadores hallaron factores de riesgo genéticos implicados en cada uno de estos mecanismos. Mostraron que algunos factores de riesgo genético influyen en mecanismos específicos y otros afectan a la susceptibilidad al ictus en general. También encontraron influencias genéticas compartidas entre el ictus causado por la oclusión de un vaso (la causa más común de ictus, el ictus isquémico) y el ictus causado por la ruptura de un vaso sanguíneo (el ictus hemorrágico, la causa más catastrófica de ictus), cuando menudo se creía que tenían mecanismos opuestos.

Cuando los investigadores examinaron más de cerca las áreas genómicas identificadas en el estudio, “notaron que varias de ellas se superponen con áreas genómicas que se sabe que están implicadas en afecciones vasculares relacionadas como fibrilación auricular, la enfermedad arterial coronaria, la trombosis venosa o algunos factores de riesgo vascular, especialmente presión arterial elevada, y en menor proporción, la hiperlipidemia”, comentó el Dr. Jordi Jiménez Conde del grupo de investigación en Neurovascular del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) y neurólogo del Hospital del Mar.

Al agregar datos sobre la expresión génica, la expresión de proteínas y otras características en múltiples tipos de células y tejidos, los investigadores obtuvieron las primeras pistas sobre los genes específicos, las vías moleculares y los tipos de células y tejidos a través de los cuales los nuevos factores de riesgo genéticos causan un ictus.

Además, los investigadores descubrieron que “los genes que identificaron pueden mejorar las dianas farmacológicas para la terapia antitrombótica, que se utiliza para reabrir los vasos sanguíneos ocluidos en pacientes con ictus durante la fase aguda o para prevenir eventos vasculares, incluido el ictus. Estos hallazgos ilustran el potencial de la genética para el descubrimiento de fármacos. De hecho, ya se están testando fármacos a nivel experimental que modulan una proteína codificada en uno de estos genes y que es un regulador epigenético”, afirmó el Dr. Fernández, investigador del grupo de Enfermedades Neurovasculares del VHIR y Fundación Docencia e Investigación Mútua Terrassa.

“Estos hallazgos genéticos también representan un primer paso hacia el desarrollo de tratamientos personalizados basados en la evidencia para esta enfermedad tan compleja. Proporcionan el conocimiento de nuevas vías biológicas implicadas en el accidente cerebrovascular que pueden conducir al descubrimiento de nuevas dianas farmacológicas”, explicó el Dr. Jordi Jiménez Conde.

“Estos hallazgos, que relacionan el ictus con otras múltiples patologías y con la desregulación de genes, proteínas y vías moleculares en tipos de células y órganos específicos, se generaron mediante nuevos enfoques bioinformáticos que utilizan y combinan información de diversas bases de datos biológicos internacionales lo que resulta de gran valor, especialmente cuando las muestras de tejido de los pacientes no están disponibles”, comentó la Dra. Caty Carrera, investigadora del grupo de Enfermedades Neurovasculares del VHIR.

El estudio fue realizado por miembros del consorcio MEGASTROKE que incluyen grupos de investigación de accidentes cerebrovasculares de Alemania, Francia, el Reino Unido, Japón, EE. UU., Islandia, España, Suiza, Italia, Bélgica, los Países Bajos, Dinamarca, Suecia, Noruega, Finlandia, Estonia y Polonia, Singapur, Australia y Canadá. Esta colaboración internacional a gran escala fue facilitada por el International Stroke Genetics Consortium, que ha reunido a expertos en genética de accidentes cerebrovasculares de todo el mundo durante los últimos 10 años.

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