Investigadores del Grupo de Tumores Cerebrales Fundación Seve-Ballesteros del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han desarrollado un modelo de ratón extremadamente potente y versátil que ayudará a mejorar la investigación del cáncer y a acelerar el estudio preclínico de nuevas dianas terapéuticas. El trabajo aparece en la revista Nature Communications.

Una prioridad actual en la investigación del cáncer es la validación funcional de las alteraciones genéticas que son relevantes para la progresión del tumor y la respuesta al tratamiento. Para lograrlo, es esencial desarrollar modelos flexibles capaces de acelerar la distinción entre mutaciones conductoras y pasajeras”, señalan los autores.

La estrategia desarrollada por este grupo de investigadores liderado por Massimo Squatrito para alcanzar este objetivo consiste en combinar dos tecnologías –la herramienta de edición genómica CRISPR-Cas9 y el sistema de entrega de genes RCAS/TVA– para crear un modelo de ratón que permite imitar la complejidad genética de un tumor. Barbara Oldrini y Álvaro Curial-García, primeros autores del trabajo, han utilizado este modelo para recrear algunas de las alteraciones genéticas halladas en el glioma.

En concreto, han estudiado la fusión de genes de una familia de kinasas llamada NTRK y la mutación de BRAF, ambas presentes en otros tumores además del glioma. “Lo que hemos visto utilizando este modelo es que ahora tenemos la capacidad de generar mutaciones genéticas complejas y estudiar cómo contribuyen a la patogénesis del glioma”, explica Squatrito.

Además, los investigadores han utilizado su modelo para estudiar varias estrategias terapéuticas que se emplean actualmente en la clínica y para analizar los mecanismos de resistencia que frecuentemente llevan a la recidiva del tumor. Basándose en sus hallazgos, los autores sugieren tratamientos alternativos que podrían utilizarse para paliar la resistencia a los inhibidores de TRK y BRAF.

“Somos capaces de recrear de forma eficiente una gran variedad de alteraciones genéticas, incluidas translocaciones de genes y mutaciones puntuales, y eso nos permite avanzar más rápido desde el modelo animal hasta el análisis traslacional”, subraya Squatrito. “En este trabajo demostramos que esta vía es factible y creemos que, con un modelo tan flexible como el nuestro, podremos acelerar las pruebas preclínicas de posibles nuevas terapias”, concluye.Este trabajo ha sido financiado por la Fundación Seve-Ballesteros, la Fundación BBVA a través de una Beca Leonardo, la Acción Estratégica en Salud del Plan Estatal de Investigación Científica, Técnica y de Innovación, el Instituto de Salud Carlos III cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

Expresión de CAS9 (verde) y GFAP (rojo) en una sección coronal del cerebro de un ratón TVA/Cas9./ CNIO

Artículo de referencia:

Somatic genome editing with the RCAS-TVA-CRISPR-Cas9 system for precision tumor modelling. Barbara Oldrini, Álvaro Curiel-García, Carolina Marques, Veronica Matia, Özge Uluçkan,Osvaldo Graña-Castro, Raul Torres-Ruiz, Sandra Rodriguez-Perales, Jason T. Huse & Massimo Squatrito (Nature Communications 2018). DOI: 10.1038/s41467-018-03731-w

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