Lo llaman la “revolución de la resolución”: la criomicroscopía electrónica, la técnica objeto del Nobel de Química 2017, se extiende rápidamente por los laboratorios y está permitiendo visualizar por primera vez, con altísima resolución, moléculas que trabajan como nanomáquinas dentro de la célula. El próximo CNIO-“la Caixa” Frontiers Meeting (CFM), del 20 al 22 de mayo, congrega en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) a una veintena de los principales expertos de todo el mundo en esta y otras técnicas de biología estructural, que tienen un papel cada vez más relevante en la búsqueda de estrategias y fármacos contra el cáncer.

Los CNIO-“la Caixa” Frontiers Meetings son conferencias internacionales de gran prestigio sobre aspectos candentes de la investigación del cáncer, que se celebran desde 2010. En esta ocasión se analiza el potencial de nuevas técnicas para abordar un tema transversal en cáncer: el daño en el ADN y los fallos en sus mecanismos naturales de reparación.

Como explican los organizadores, “el ADN está expuesto continuamente a agresiones procedentes tanto del propio organismo como del exterior [la luz solar o el humo del tabaco, por ejemplo], y por tanto el mantenimiento de su integridad es esencial. El organismo tiene muchas formas de garantizar que la información contenida en el ADN no se pierda o dañe; cuando estas vías fallan, el daño en el ADN se acumula, lo que puede llevar al desarrollo de un cáncer u otras enfermedades”.

Desde que se descubrió -hace ahora medio siglo- la relación entre los mecanismos de reparación del ADN y el cáncer, los investigadores estudian cómo usarlos para combatir la enfermedad. Una muestra son los fármacos inhibidores de PARP, que han sido ya aprobados para algunos tipos de cáncer de mama y ovarios. PARP es una enzima que ayuda a la reparación del ADN; los fármacos que la inhiben impiden su trabajo, por lo que las células cancerosas acumulan un daño excesivo y mueren.

En el CNIO, numerosos grupos e investigadores trabajan en los mecanismos de la respuesta celular a los daños en el ADN, y en cómo transformar esta información en nuevas posibilidades contra el cáncer.

“Revolución de proporciones inimaginables”

En este contexto, la gran cantidad de conocimiento básico que en los últimos años están aportando las técnicas de alta resolución de la biología estructural, como la criomicroscopía electrónica, ha despertado una gran expectación entre los investigadores.

“No es frecuente en ciencia ser testigo de cómo tu campo de investigación sufre una revolución de proporciones inimaginables”, escribe en un artículo reciente la española Eva Nogales, del Lawrence Berkeley National Laboratory, en California (EEUU), pionera y referencia mundial en criomicroscopía electrónica y participante en el CFM.

La criomicroscopía lleva usándose desde los noventa, pero al principio su resolución, es decir el grado de detalle con el que se observan las moléculas, era mucho menor, y aunque ayudaba a comprender cómo se organizan grandes complejos macromoleculares, era insuficiente en la mayor parte de los casos para describir la estructura de proteínas con detalle atómico. Diversas mejoras en los últimos años han hecho posible que la criomicroscopía muestre ahora la estructura de complejos de proteínas con resolución atómica, y además el detalle sobre cómo se mueven.

Esto, hasta hace poco considerado por muchos una utopía, permite entender su función. Las moléculas interaccionan encajando entre sí como en un complejo Tetris; si se sabe la estructura 3D de una molécula, se puede intentar diseñar un compuesto que encaje con algún elemento o superficie fundamental en la misma para su función y la bloquee. La búsqueda de nuevos fármacos por esta vía es una activa área de investigación.

El CNIO ha apostado en los últimos años por el estudio de estas nuevas tecnologías revolucionarias de visualización atómica con el refuerzo de su Programa de Biología Estructural, dirigido desde hace dos años por el investigador Óscar Llorca.

Llorca, uno de los organizadores del encuentro, usa el símil de un taller mecánico para explicar la importancia de la biología estructural: “Cuando un coche se estropea, desde fuera sabes qué parte no funciona y quizás puedes intuir la causa, pero solo cuando el mecánico ve las piezas entiendes realmente el problema y se puede proponer cómo solucionarlo; eso es lo que intentamos hacer con la biología estructural: ver las piezas, entender cómo funcionan y las causas por las que fallos en su funcionamiento dan lugar a enfermedades”.

Primeras imágenes de cómo se lee el ADN

Por ejemplo, el trabajo de Nogales ha permitido entender por qué el Taxol, uno de los fármacos más usados en oncología, tiene actividad antitumoral. La forma específica de la molécula del Taxol le permite engancharse a los microtúbulos, que son grandes moléculas en forma de cilindro indispensables en la división celular. Los microtúbulos funcionan abriéndose, más o menos como la piel de un plátano, y con el Taxol anclado no pueden hacerlo; el resultado es que la célula tumoral no puede dividirse, y se frena así el avance del cáncer.

Otro éxito reciente de esta investigadora ha sido determinar la estructura en alta resolución de la enzima que repara los extremos de los cromosomas, la telomerasa. Y otro resultado más: visualizar otro proceso esencial para la vida de la célula, la traducción de genes a proteínas. “Hace muchos años que el control de la expresión génica fascina a los bioquímicos. Pero la complejidad molecular del proceso de la transcripción, que es el primer paso de la expresión génica, era apabullante para las metodologías tradicionales. La criomicroscopía electrónica nos ha abierto de par en par la posibilidad de conocer ese proceso”.

Sobre este último tema, una de las áreas más activas actualmente, presentarán resultados también Patrick Cramer, director del Instituto Max Planck de Química Biofísica en Gotinga (Alemania), cuyo grupo fue el primero en el mundo en visualizar las nanomáquinas involucradas en la transcripción génica; y Alessandro Vannini, del Instituto para la Investigación del Cáncer (ICR), en Londres.

Otra área de gran actividad es el estudio de cómo se modifica la estructura de los nucleosomas, que son las estructuras proteicas en que se enrolla y empaqueta el ADN. Los cambios en la estructura de los nucleosomas permiten el acceso de la maquinaria reparadora del ADN, y también modificaciones epigenéticas. Abordarán este tema Karl-Peter Hopfner, de la Ludwig-Maximilians-Universität de Munich, y Song Tan, de la Penn State University, en Pensilvania (EEUU) entre otros.

Programa del Congreso internacional CNIO-“la Caixa” Frontiers Meeting (20-22 de mayo) sobre biología estructural y molecular de la reparación del ADN: https://www.cnio.es/eventos/structural-and-molecular-biology-of-the-dna-damage-response/

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