Cuestionan el uso de un biomarcador farmacogenético en terapia personalizada

La implementación de biomarcadores farmacogenéticos en la práctica clínica ha revolucionado el tratamiento personalizado de los pacientes. Estos biomarcadores permiten identificar a aquellos pacientes con un mayor riesgo de sufrir reacciones adversas a medicamentos (RAM) o una menor eficacia de los mismos, lo que facilita el ajuste de las terapias para prevenir eventos indeseables.

Un ejemplo con un medicamento muy común es el de los metabolizadores lentos de CYP2C9, enzima clave en el metabolismo del ibuprofeno, quienes presentan un riesgo significativamente mayor de RAM con las dosis estándar y, por tanto, requieren una reducción de la dosis para garantizar su eficacia y minimizar el riesgo de RAM.

Recientemente, la Unidad de Farmacogenética del Hospital Universitario La Princesa estudió un haplotipo —agrupación física de variantes genómicas— asociado con el metabolismo ultrarrápido de varios sustratos de CYP2C19. Concretamente, investigó el impacto del haplotipo CYP2C:TG en tres variables: la variabilidad farmacocinética de varios fármacos, la concentración proteica de diferentes enzimas en el tejido hepático humano y la actividad enzimática in vitro. Estas investigaciones se desarrollaron con la colaboración del Children's Mercy Research Institute, Kansas City, Estados Unidos, en lo referente a las muestras de tejido hepático para el estudio.

De acuerdo con los resultados, publicados en la revista Clinical Pharmacology and Therapeutics, los investigadores no observaron ningún impacto significativo de este haplotipo en ninguna de dichas variables.

Sin embargo, sí detectaron un aumento en la concentración hepática de CYP2C18 en presencia del alelo CYP2C19*17, sugiriendo que CYP2C18 podría influir en el metabolismo global de ciertos fármacos.

Debate científico

Los hallazgos de este estudio han generado un debate científico, y tras intercambiar correspondencia con los autores de un trabajo anterior que descubrió dicho haplotipo, ambos grupos coinciden en que aún no existen pruebas suficientes que justifiquen la implementación del genotipado de CYP2C:TG en la práctica clínica actual.

“El efecto de este haplotipo parece ser muy pequeño o nulo, y son necesarios varios estudios adicionales independientes que confirmen la asociación antes de considerar su relevancia clínica”, aseguran los autores.

“Es tan importante implementar en la práctica clínica aquellos biomarcadores con suficiente relevancia como controlar el entusiasmo que puedan provocar algunos hallazgos de investigación con respecto a biomarcadores farmacogenéticos”, subrayan.

Por último, los investigadores destacan el papel de organismos como el Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC), del que Pablo Zubiaur forma parte, el Grupo de Trabajo en Farmacogenética del Real Colegio de Farmacéuticos Neerlandés (DPWG) y la Sociedad Española de Farmacogenética, de los que profesionales de la investigación forman parte, entre otros, porque estos organismos son “quienes juegan un papel crucial en la elaboración de guías de implementación clínica y en la evaluación de la relevancia clínica de los biomarcadores farmacogenéticos, asegurando la calidad e imparcialidad en sus recomendaciones”.

La Unidad de Farmacogenética del Hospital Universitario La Princesa, asociada al Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), ha sido pionera en proporcionar asistencia farmacogenética durante más de quince años. En la actualidad, es una institución de referencia gracias a su iniciativa PriME-PGx (La Princesa Multidisciplinary Initiative for the Implementation of Pharmacogenetics).

Imagen: Visión general del locus CYP2C (a) y del haplotipo CYP2C:TG y su vinculación con los alelos estrella CYP2C19 (b). Los recuadros representan exones y las flechas indican la dirección de codificación. El tamaño de cada gen se indica en kilobases pares (kb); el haplotipo "CYP2C:TG" se refiere a la combinación de los siguientes genotipos: T en CYP2C18 c.*31C>T (rs2860840) y G en c.819+2182G>A (rs11188059). Imagen adaptada de Zubiaur et al., 2023.

Referencia bibliográfica: Zubiaur, P. et al. (2023). “Impact of CYP2C:TG Haplotype on CYP2C19 Substrates Clearance In Vivo, Protein Content, and In Vitro Activity”. Clin Pharmacol Ther.