El colágeno existe como un condensado con forma líquida dentro de las células

El colágeno, la proteína que da forma a la piel, los huesos, los tendones y los órganos, existe en el interior de las células en forma de gota líquida, y no como la varilla larga y rígida que muestran los libros de texto desde hace más de medio siglo. Así lo concluye un nuevo estudio del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona.

El hallazgo, publicado en la revista Journal of Cell Biology, constituye la primera observación directa sobre cómo se organiza de manera natural la proteína más abundante del cuerpo humano, responsable de alrededor de un tercio de la masa proteica total, dentro de las células vivas.

"Dentro de la célula, las moléculas de colágeno no son rígidas, como se había asumido. En realidad, son muy maleables y adoptan una forma de condensado líquido, muy parecido a una gota de aceite suspendida en agua", explica el profesor de investigación ICREA Vivek Malhotra, autor principal del estudio en el CRG.

Este estado líquido podría cumplir una función protectora. Una vez fuera de la célula, el colágeno se ensambla en las fibras rígidas que sostienen los tejidos. Que ese mismo proceso ocurriera dentro de la célula sería catastrófico. "Es otra de las formas que tienen las células de asegurarse de que las moléculas de colágeno nunca se vuelvan fibrosas en su interior", señala Malhotra. "Porque, si lo hicieran, la célula moriría".

El hallazgo tiene implicaciones para entender cómo exportamos nuestro principal material estructural desde el lugar donde se fabrica. El equipo sugiere que las células evitan recurrir a los receptores o vesículas convencionales, la ruta clásica descrita en los años ochenta y noventa y reconocida con el Premio Nobel en 2013.

En su lugar, el equipo propone la hipótesis de la "extrusión líquida", según la cual el colágeno se desplazaría desde su lugar de síntesis hasta el siguiente compartimento de la vía secretora gracias a la capilaridad. La teoría tiene implicaciones relevantes para la cicatrización, la fibrosis y el cáncer.

Un enigma de sesenta años de la biología celular

El colágeno se fabrica dentro de un compartimento celular llamado retículo endoplásmico. En concreto, el estudio analizó una forma precursora denominada procolágeno 1, que madura hasta convertirse en colágeno tipo 1, el más común del organismo y aproximadamente el 90% del total de colágeno corporal.

Bajo el microscopio, el colágeno purificado se muestra como una varilla larga y rígida que puede alcanzar los 400 nanómetros de longitud. Las vesículas, las pequeñas estructuras encargadas de transportar las proteínas desde su lugar de síntesis hacia el exterior celular, miden, sin embargo, entre 60 y 90 nanómetros de diámetro.

Desde que se describió la estructura del colágeno hace más de medio siglo, la biología celular se ha preguntado cómo unas moléculas tan grandes pueden ser transportadas fuera de la célula. La nueva respuesta es que, dentro de la célula, el colágeno aún no es una varilla. La imagen canónica de la proteína describe el colágeno cuando ya ha salido de la célula y se ha ensamblado en las fibras que mantienen unidos los tejidos.

Mediante imágenes de alta resolución de células vivas, el equipo trabajó con células estrelladas hepáticas humanas, las células del hígado encargadas de producir colágeno y responsables de las cicatrices en la fibrosis hepática. Las imágenes muestran que, dentro de la célula, el colágeno se agrupa en pequeñas gotas que se fusionan, se dividen e intercambian material con su entorno.

Todas estas señales son propias de un condensado. Los condensados son compartimentos de proteínas que alcanzan tal concentración que se separan de su entorno, como gotas de aceite en el agua.

Según Soumya Bhattacharyya, primer autor del estudio, la mayor parte de la biología celular se ha centrado hasta ahora en condensados que aparecen en el núcleo o en gránulos de estrés en el citosol. "Apenas estamos empezando a comprender los condensados dentro del retículo endoplásmico", señala Bhattacharyya.

El descubrimiento: "No tenía ni idea de adónde nos iba a llevar"

Los hallazgos surgieron de imágenes de microscopía tomadas por el doctor Bhattacharyya, investigador postdoctoral del laboratorio de Vivek Malhotra, en mayo de 2024. Bhattacharyya utilizaba el sistema de células hepáticas como herramienta para estudiar qué ocurre cuando aumenta la producción de colágeno en células fibróticas.

"No tenía ni idea de adónde nos iba a llevar. Pero, cuando observamos las muestras, lo que me llamó la atención fueron unas estructuras esféricas brillantes que era imposible pasar por alto", recuerda Bhattacharyya.

La reacción inicial en el laboratorio ante un hallazgo que desafiaba un dogma de la biología celular fue de escepticismo. "Pensé que tenía que ser un artefacto", reconoce Malhotra.

En los meses siguientes, el equipo tuvo que determinar si esos cúmulos de proteína observados dentro del retículo endoplásmico eran simple desecho celular. Las células disponen de un sofisticado sistema para detectar proteínas mal plegadas y, o bien las repliegan correctamente, o bien las marcan para su destrucción. Este sistema se articula en torno a una chaperona llamada BiP.

Si las gotas de colágeno fueran simples acumulaciones de proteína mal plegada, el equipo detectaría niveles altos de BiP. En su lugar, las gotas contenían una mezcla de proteínas auxiliares, entre ellas chaperonas que reconocen específicamente al colágeno correctamente plegado.

El papel de TANGO1

El estudio también aclara la función de TANGO1, una proteína descubierta hace aproximadamente dos décadas por el laboratorio de Malhotra y de la que se sabe que es necesaria para la exportación del colágeno. Cuando el equipo redujo sus niveles, las gotas de colágeno seguían formándose, pero ya no se situaban en los lugares de salida del retículo endoplásmico por los que la carga abandona el compartimento. La secreción de colágeno cayó en consecuencia.

El hallazgo sugiere que TANGO1 actúa como un punto de amarre que sujeta la gota en el lugar de salida, más que como un receptor de carga convencional. El equipo propone que el colágeno abandona después la célula mediante un proceso físico denominado wetting (humectación), por el cual la gota líquida se adhiere al lugar de salida y fluye a través de él.

Malhotra plantea dos posibles mecanismos físicos para esta transferencia. "Imagine una pelota llena de líquido, con una boquilla. Si la estruja, fuerza al líquido a salir por ese pequeño orificio. ¿Es ese el mecanismo? ¿O es más bien que el líquido asciende por fuerzas capilares, igual que los nutrientes suben en las plantas en contra de la gravedad gracias a la capilaridad?", plantea.

El mecanismo de extrusión líquida propuesto sigue siendo un modelo, pero los próximos experimentos para visualizar directamente el proceso de exportación ya están en marcha. El equipo también prevé desarrollar un modelo murino, en colaboración con otros grupos, para confirmar los resultados en tejido vivo.

Implicaciones para la fibrosis y el cáncer

Si el modelo se confirma, el trabajo tiene implicaciones para varias enfermedades en las que la secreción excesiva de colágeno desempeña un papel central, como la fibrosis hepática, pulmonar y cutánea, así como para abordar la densa matriz con la que los tumores se protegen frente a la quimioterapia y el sistema inmunitario.

"Uno de los grandes problemas del cáncer es que las células tumorales secretan tal cantidad de colágeno y otras proteínas a la matriz extracelular que se esconden dentro de una especie de coraza formada por estos componentes, volviéndose refractarias a la quimioterapia y a la inmunoterapia, es decir, dejan de ser detectadas por los fármacos y por el sistema inmunitario", explica Malhotra.

"Hay grupos buscando formas de romper ese cemento tisular, y nuestro estudio podría ayudar a orientar esas estrategias", añade.

El modelo propuesto apunta a dos posibles vías que merece la pena explorar: degradar TANGO1 para impedir que la carga sea capturada en el punto de salida, o disolver el propio condensado para evitar que la carga llegue a organizarse correctamente.

El estudio ha sido liderado por Soumya Bhattacharyya y Vivek Malhotra en el CRG, con la participación de Jose Wojnacki y Nathalie Brouwers, con el apoyo técnico de la Unidad de Microscopía Óptica Avanzada del CRG y la Unidad de Citometría de Flujo CRG/UPF. La investigación ha contado con financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación, la Generalitat de Catalunya y el Consejo Europeo de Investigación.

Imagen: Células hepáticas humanas que muestran gotas de colágeno en el interior de la célula (agrupaciones verdes), mantenidas en su lugar por TANGO1 (magenta), con fibras de colágeno extracelulares visibles formando la red circundante. Los núcleos celulares están teñidos de azul. Crédito: Soumya Bhattacharyya / Centre for Genomic Regulation.