El Centro Nacional de Biotecnología del CSIC ha identificado, junto con la Universidad de Gotinga (Alemania), un nuevo mecanismo que permite a las células eliminar proteínas dañadas sin utilizar energía. El trabajo, publicado en Science Advances, describe una nueva vía completamente diferente a la conocido hasta ahora. Este hallazgo abre la puerta a futuras estrategias para evitar la acumulación de proteínas defectuosas, algunas de ellas tóxicas, implicadas en enfermedades neurodegenerativas y, potencialmente, también en algunos cánceres. La investigación muestra cómo se producen cambios estructurales en la máquina celular encargada del proceso de la degradación de proteínas, denominada proteasoma, sin necesidad del etiquetado que las identifique como “basura celular”, considerado hasta ahora imprescindible.
La funcionalidad celular depende en gran medida del mantenimiento del equilibrio interno en la producción y degradación de proteínas, un proceso conocido como proteostasis, que mantiene el equilibrio y la calidad de todas las proteínas de la célula. “Cuando una proteína se daña, debe ser reparada o destruida para evitar que cause problemas. En este sistema, actúan como guardianes unas moléculas denominadas chaperonas y cochaperonas moleculares. Ambas deciden el destino de estas proteínas: si se pueden recuperar, las ayudan a plegarse para adquirir su configuración en tres dimensiones. Y si no pueden ser recuperadas, las envían a la máquina de reciclaje celular más importante, el proteasoma,” explica José María Valpuesta, uno de los directores del trabajo e investigador en el CNB-CSIC.
Mecanismo alternativo
Hasta ahora se pensaba que el proteasoma necesitaba una marca para reconocer las proteínas dañadas que tiene que eliminar. Ese etiquetado lo lleva a cabo otra proteína diminuta, denominada ubiquitina, que se une a las proteínas defectuosas, y que indica al sistema de reciclaje celular qué proteínas están dañadas o ya no sirven y deben ser enviadas al proteasoma para su degradación.
En la vía de eliminación de proteínas conocida hasta ahora se consume energía que procede del una molécula que funciona como “combustible”, el ATP, que libera la fuerza que el proteasoma utiliza para introducir en su interior del proteasoma las proteínas dañadas antes de destruirlas. Este estudio muestra un sistema alternativo en el que otra proteína, llamada Bag1, cambia la forma del proteasoma para abrir una entrada directa sin consumir ATP. En este mecanismo alternativo participa el tándem de proteínas formado por dos proteínas guardianes (la chaperona Hsp70 y la cochaperona Bag1).
“Hsp70 puede unirse a diferentes cochaperonas y marcar las proteínas a degradar. Pero hemos observado que si la cochaperona que interviene es Bag1, se obvia el marcaje con ubiquitina, y se pueden transferir las proteínas dañadas directamente al proteasoma, donde se degradan de manera eficiente”, explica Jorge Cuéllar, investigador del CNB-CSIC y otro de los responsables del trabajo. “La cochaperona Bag1 no solo actúa como puente, sino que induce cambios estructurales en el proteasoma que facilitan la entrada de la proteína en su cámara catalítica”, añade Cuéllar.
La proteína Bag1 parece estar en el corazón de este nuevo proceso de degradación mediado por el proteasoma, y aunque es pronto para saber cómo de generalizado está este mecanismo, análisis preliminares apuntan que pudiera estar asociado a la degradación de proteínas amiloides. Además, se ha descrito que Bag1 protege a las células neuronales de la toxicidad de diversas proteínas amiloides, y Hsp70 parece impedir la formación de amiloides. “Por ahora, jugamos con la idea de que, en condiciones de estrés, la cochaperona Bag1 podría regularse al alza de forma similar a lo que ocurre con Hsp70, para facilitar la eliminación de proteínas formadoras de amiloide, sin necesidad de marcarlas con ubiquitina y gastar energía para que el proteasoma las degrade”, apunta Valpuesta.
Potencial en el uso de terapias dirigidas
Este hallazgo no solo cambia nuestra comprensión de cómo las células eliminan proteínas, sino que abre una puerta fascinante hacia nuevas estrategias terapéuticas. Su importancia radica en su potencial para inspirar el diseño de moléculas similares a los PROTACs (fármacos que reclutan proteínas para su degradación), pero basadas en Bag1. Estos hipotéticos compuestos, llamados BagTACs, podrían dirigir proteínas patológicas al proteasoma sin depender del complejo sistema de ubiquitinación, lo que simplificaría el proceso y podría hacerlo más eficiente.
En el contexto del cáncer, esto es especialmente prometedor. Muchos tumores dependen de proteínas que impulsan su crecimiento y supervivencia. “Si logramos diseñar BagTACs que recluten Bag1 para eliminar estas proteínas de forma directa, podríamos disponer de una herramienta poderosa para frenar la progresión tumoral”, apunta Jorge Cuéllar. Además, este mecanismo podría aplicarse a enfermedades neurodegenerativas, donde la acumulación de proteínas tóxicas es un problema central.
“Estamos ante un descubrimiento que no solo resuelve un misterio sobre la degradación proteica, sino que podría sentar las bases para una nueva generación de terapias dirigidas”, explica Moisés Maestro, el primer firmante del artículo.
CNB/CSIC comunicación
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