Investigadores de la UAB han identificado una región en los agregados iniciales de la proteína alfa-sinucleína atacable para evitar su conversión en las fibras amiloides tóxicas que se acumulan en el cerebro de las personas afectadas por la enfermedad de Parkinson. El descubrimiento ha sido publicado en el Journal of the American Chemical Society, en un estudio que avanza en el conocimiento de las propiedades estructurales de estos agregados iniciales u oligómeros y abre la puerta a desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para su inactivación.
La investigación la han llevado a cabo los investigadores del Instituto de Biotecnología y de Biomedicina (IBB-UAB) y del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols e Irantzu Pallarès.
La agregación de alfa-sinucleína es una característica distintiva del párkinson y otras sinucleinopatías. Es un proceso dinámico en el que la proteína se autoensambla formando oligómeros que acaban convirtiéndose en fibras amiloides tóxicas, que se acumulan en el cerebro de los pacientes. Los oligómeros de alfa-sinucleína juegan un papel clave en el desarrollo y la progresión de la enfermedad y, por tanto, son objetivos terapéuticos y diagnósticos prometedores, especialmente en las primeras etapas de la enfermedad, pero su naturaleza transitoria y altamente dinámica limita el estudio de su estructura y dificulta el desarrollo de terapias dirigidas a bloquearlos.
Los investigadores habían observado en un estudio previo que una pequeña molécula, el péptido bacteriano PSMα3, inhibía la agregación de la alfa-sinucleína al unirse a los oligómeros, bloqueando la conversión en fibrillas y anulando su neurotoxicidad. En este trabajo han identificado dónde, cómo y en qué momento se produce esta unión en los oligómeros, y han descubierto una región fundamental para el proceso de conversión estructural asociado a la patogénesis del párkinson.
“Hemos identificado la secuencia de la estructura indispensable para que los oligómeros hagan la transición a fibrillas, abriendo así un nuevo campo de exploración en el diseño de moléculas dirigidas a atacar los oligómeros. Usando esta región podremos desarrollar nuevas moléculas que imiten las propiedades del PSMα3 con una afinidad y eficacia muy superiores”, explica Salvador Ventura, director del grupo de investigación de Plegamiento de Proteínas y Enfermedades Conformacionales en el IBB-UAB y coordinador del estudio.
Combinando análisis estructurales, biofísicos y bioquímicos, los investigadores han observado que el PSMα3 actúa uniéndose a un extremo de la alfa-sinucleína (N-terminal) que regula el proceso de conversión de los oligómeros en fibras. Al unirse, el péptido cubre dos pequeñas regiones adyacentes de la proteína, P1 y P2, que han descubierto que son críticas para esta transición patogénica. “Esta región es una diana terapéutica ideal, porque solo es reconocida por los péptidos cuando forman parte de los oligómeros; esto nos permite atacar los agregados sin impactar en la forma monomérica funcional de alfa-sinucleína, que es necesaria para el correcto funcionamiento cerebral”, destaca Salvador Ventura.
Una región relevante también para el párkinson familiar
El estudio también es relevante para profundizar en el conocimiento de los mecanismos moleculares implicados en el párkinson familiar. Esta variante del párkinson, que suele afectar a las personas en edades más jóvenes, está frecuentemente asociada a mutaciones localizadas en la región P2 de alfa-sinucleína, como la mutación G51D, que genera una de las variantes más agresivas de la enfermedad.
Los investigadores demuestran que la mutación G51D en la región crítica identificada provoca fluctuaciones conformacionales que retrasan la transición de los oligómeros en fibrillas. Este retraso provocaría la acumulación de oligómeros tóxicos de larga vida que no son procesados eficientemente por las chaperonas moleculares que intentan mantenerlos desagregados. En lugar de esto, capturarían elementos esenciales de esta maquinaria desagregante que son necesarios para el correcto funcionamiento de las neuronas. La evasión o deterioro del funcionamiento correcto de la maquinaria de control proteico podría explicar por qué esta y otras mutaciones hereditarias desencadenan la aparición del párkinson a edades muy jóvenes, cuando se supone que la homeostasis proteica está preservada.
“Nuestro descubrimiento podría dar lugar a desarrollar péptidos específicos para atacar estas formas mutadas de alfa-sinucleína y, por lo tanto, a una aproximación de terapia personalizada para las personas afectadas por el párkinson familiar. Ya estamos trabajando en el desarrollo de estas moléculas”, señala Salvador Ventura.
En el estudio han participado también investigadores de las universidades del País Vasco, de Burdeos, de Leeds y de Aarhus, y del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC).
Artículo: Jaime Santos, Jorge Cuellar, Irantzu Pallarès, Emily J. Byrd, Alons Lends, Fernando Moro, Muhammed Bilal Abdul-Shukkoor, Jordi Pujols, Lorea Velasco-Carneros, Frank Sobott, Daniel E. Otzen, Antonio N. Calabrese, Arturo Muga, Jan Skov Pedersen, Antoine Loquet, Jose María Valpuesta, Sheena E. Radford, and Salvador Ventura. A Targetable N-Terminal Motif Orchestrates α-Synuclein Oligomer-to-Fibril Conversion. Journal of the American Chemical Society (April 29, 2024). DOI: 10.1021/jacs.4c02262. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c02262
Imagen: De izquierda a derecha: Irantzu Pallarès, Jaime Santos y Salvador Ventura.
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