En 2019, un grupo de investigación dirigido por Andrés Ozaíta, del Departamento de Medicina y Ciencias de la Vida de la Universidad Pompeu Fabra, describió de que los modelos murinos del síndrome de Down presentan niveles más elevados del receptor cannabinoide tipo 1 en determinadas regiones del cerebro. Una anomalía que afecta a la memoria de estos animales. Seis años después, ya se están llevando a cabo ensayos clínicos de fase I-II para probar fármacos que podrían corregir estas alteraciones de la memoria en personas que viven con este síndrome.
Ahora, un equipo de investigación liderado por el mismo Ozaíta, con la participación del Instituto de Investigación del Hospital del Mar y el Banco de Tejidos Neurológicos del Hospital Clínic/IDIBAPS, amplía el conocimiento sobre la diana terapéutica descrita al demostrar que, en modelos murinos de síndrome de Down, el tratamiento farmacológico a largo plazo mejora los déficits de memoria y la inflamación. Un hallazgo que abre la puerta a nuevos estudios clínicos para explorar un tratamiento a largo plazo capaz de contrarrestar los déficits cognitivos derivados de este síndrome y el deterioro cognitivo que se desarrolla con la edad.
El síndrome de Down es la principal causa genética de discapacidad intelectual. Afecta a uno de cada mil nacimientos. Esto supone unas 34 000 personas en España y seis millones en todo el mundo. Este síndrome, que afecta a personas que tienen tres copias del cromosoma 21, afecta especialmente al hipocampo, una región del cerebro responsable de la memoria y el aprendizaje. Gracias a los avances de la medicina, la esperanza de vida de las personas con síndrome de Down ha aumentado considerablemente, y se ha demostrado que la trisomía 21 también provoca la enfermedad de Alzheimer. Esto significa que, a los 65 años, alrededor del 80 % presenta síntomas prematuros de demencia.
«Llevamos años estudiando las alteraciones del sistema endocannabinoide en diferentes modelos de discapacidad intelectual, especialmente los derivados del síndrome de Down», explica Andrés Ozaita, director del Grupo de Investigación en Biología de la Cognición del Departamento de Medicina y Ciencias de la Vida (MELIS) de la UPF, que ha dirigido el estudio. «Ahora, hemos visto que este sistema está alterado en regiones específicas del cerebro de las personas con síndrome de Down y hemos podido confirmar que, en ratones modelados para este síndrome, un tratamiento experimental a largo plazo mejora el comportamiento cognitivo».
Como se explica en el estudio publicado hoy en la revista Alzheimer's & Dementia, regiones muy específicas del hipocampo en personas con síndrome de Down presentan niveles elevados del receptor cannabinoide tipo 1. Este receptor del sistema endocannabinoide está implicado en el correcto funcionamiento de las conexiones neuronales, la neuroinflamación y la memoria.
Esta alteración —que ellos mismos ya habían descrito en ratones en 2019— mejora sustancialmente con un tratamiento farmacológico a largo plazo, desde la infancia hasta lo que sería la mediana edad de los roedores, restaurando sus capacidades cognitivas.
«El uso de esta diana terapéutica ha dado resultados positivos en ratones adultos jóvenes que reproducen algunas de las características del síndrome de Down, y ahora vemos que también funciona en la mediana edad, cuando comienzan a aparecer los rasgos asociados a la neurodegeneración», afirma Anna Vázquez-Oliver, primera autora del artículo. Y añade: «Esta intervención farmacológica experimental ayuda a mejorar la memoria de los ratones trisómicos, pero en ningún caso revierte los signos de neurodegeneración».
El estudio también describe que el tratamiento farmacológico revierte las alteraciones morfológicas de la microglía —células cerebrales implicadas en la respuesta neuroinflamatoria típica de las enfermedades neurodegenerativas— y la presencia de marcadores de inflamación en el plasma de los ratones. «Aunque la inflamación disminuye, no se revierte por completo», explica Ozaita, y añade: «Tenemos receptores endocannabinoides en muchos órganos del cuerpo y debemos seguir investigando para aclarar si esta reducción de la inflamación se produce solo en el cerebro o también en otros órganos».
El desarrollo del tratamiento
Aunque los investigadores tienen claro que tratar esta diana no revierte todos los efectos de la trisomía, esperan que «este hallazgo abra nuevas vías para mejorar la calidad de vida y la independencia de las personas con síndrome de Down, incluso aquellas que ya presentan alteraciones debidas a la degeneración neuronal», afirma Vázquez-Oliver.
En este sentido, el Instituto de Investigación del Hospital del Mar, a través del proyecto Improving Condition in Down Syndrome (ICOD, Programa de Investigación UE H2020), liderado por Rafael de la Torre —también autor de este estudio—, está llevando a cabo un ensayo clínico de fase 1-2 con la molécula AEF0217, desarrollada por la empresa biotecnológica francesa Aelis Farma. Una molécula que también actúa sobre los receptores cannabinoides de tipo 1 y que ya ha demostrado que un tratamiento breve —de cuatro semanas— en personas con síndrome de Down es seguro y mejora habilidades clave como la comunicación y las interacciones sociales en individuos con esta condición.
Por eso Ozaita se muestra optimista. «Basándonos en lo que vemos en nuestro estudio con ratones, parece plausible desarrollar un tratamiento a largo plazo que mejore de forma sostenible la calidad de vida de las personas con síndrome de Down». Mejoras que, añade, «también podrían aliviar el deterioro de la memoria y la inflamación derivados del Alzheimer prematuro que estas personas desarrollan con la edad».
Acerca del estudio
Este estudio ha sido financiado por la Fundación Jérôme Lejeune (delegaciones de Francia y España), el Ministerio de Ciencia e Innovación, la Agencia Estatal de Investigación, la Fundación BrightFocus y el Departamento de Economía y Conocimiento de la Generalitat de Cataluña.
Artículo de referencia: Vázquez-Oliver, A; et al; Targeting dysregulated CB1 receptor in a Down syndrome mouse model improves neurological outcomes. Alzheimer & Dementia. November 2025. doi.org/10.1002/alz.70874
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