El reloj biológico humano está controlado por una decena de genes. Juntos conforman un mecanismo molecular importante para la evolución, algo que se sabe porque seres muy diversos – moscas, gusanos u hongos- tienen uno muy parecido. El neurobiólogo Joseph Takahashi ha dedicado décadas a descifrar el funcionamiento del reloj biológico y su papel en nuestro comportamiento, después de descubrir el primer gen relacionado con él en mamíferos.
La investigación de Takahashi muestra que el reloj biológico influye más de lo que se creía en numerosas funciones del organismo, en particular en el metabolismo. Según afirmó en una conferencia en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), hay una relación directa entre el reloj biológico y la salud y, entenderla a escala molecular permitirá abrir nuevas vías contra el cáncer y otras enfermedades.
Takahashi fue presentado por la investigadora del CNIO María Casanova, que busca mejorar las terapias oncológicas ajustando a los biorritmos la hora de administración, y estudia también cómo reacciona el sistema inmunitario en función del momento del día.
Ritmos biológicos y longevidad
Una prueba de la importancia del reloj biológico es su relación con la longevidad. Takahashi demuestra en un reciente trabajo en Science que un método experimental usado para prolongar la vida en animales modelo, la restricción calórica (ingerir menos calorías de manera controlada), es más efectiva si se aplica teniendo en cuenta los ritmos biológicos.
En la investigación varios grupos de ratones comieron toda su vida un 30% menos de lo habitual, pero algunos lo hicieron con restricciones horarias. Los que podían comer en cualquier momento del día fueron un 10% más longevos; los que comían solo de día vivieron un 20% más; y los que comían solo de noche, cuando los ratones son más activos, un 35% más.
“Esto sorprendió mucho a toda la comunidad de longevidad, porque muestra que la hora en que se come es quizás el factor más importante”, afirma Takahashi. “El poder de este experimento es que los animales comen exactamente lo mismo cada día, la única diferencia es el patrón temporal que siguen al hacerlo. Estamos muy emocionados con este resultado”.
“Nuestra hipótesis es que el reloj biológico está en la base de todos los mecanismos del organismo que sabemos que están relacionados con la longevidad”, dijo Takahashi en el CNIO.
Un ciclo de energía convertido en un ciclo de instrucciones genéticas
Que los ritmos biológicos sean importantes tiene sentido, dados los cambios ambientales que trae el ciclo de luz/oscuridad: “Es en realidad un ciclo de energía. No solo las plantas, que obtienen energía del sol, sino todos los sistemas vivos han desarrollado relojes para anticiparse y aprovechar el ciclo de energía en la Tierra”, explicó Takahashi.
Él y otros han mostrado en las últimas décadas que, a escala molecular, la adaptación a este ciclo de energía implica que también hay un ciclo en la ‘lectura’ (o transcripción) de nuestros genes. Los genes dan las instrucciones para el funcionamiento cotidiano del cuerpo, y ahora se sabe que cada una de esas órdenes entra en juego en un momento determinado del día. Como dice Takahashi, “hay un ciclo de transcripción genética que tarda 24 horas en completarse”.
El gen ‘CLOCK’
El primer gen relacionado con ritmos circadianos se identificó en la mosca de la fruta –la Drosophila melanogaster— en los años setenta. Los años siguientes empezó una carrera por encontrar más bases genéticas de relojes circadianos. Takahashi encontró el gen CLOCK en 1997, y poco después BMAl1. Son genes que activan la lectura de otros implicados en ritmos circadianos, de los que se conocen ya una decena.
Estos genes interactúan formando un sistema que se sincroniza con el entorno, y su acción influye en miles de otros genes. Takahashi ha descubierto que alrededor del 10% de los genes que se expresan en cualquier tejido están sometidos a control circadiano. Muchos son genes implicados en rutas metabólicas y del ciclo celular.
En su investigación con restricción calórica observó que, en el hígado, los patrones de lectura (transcripción) de unos 2.500 genes variaban según los animales comieran de día o de noche. El grupo en que esta lectura de las instrucciones genéticas se desviaba menos de la habitual era el de los ratones más longevos –los que comían solo por la noche, coincidiendo con su periodo natural de actividad. Los investigadores registraron también una mayor pérdida de peso en este grupo.
El grupo de Takahashi quiere ahora investigar si alterar el gen CLOCK tiene efectos sobre la longevidad, y también buscan modular la actividad de este gen mediante un fármaco.
Un reloj en cada célula
Antes de bajar a la escala molecular los investigadores abordaron la fisiología del reloj biológico. Hoy se sabe que los biorritmos se mantienen también en ausencia de señales externas, como la luz –que es solo una las señales que pueden influir en el ritmo circadiano–. Estas señales, sin embargo, son importantes para resetear y sincronizar el reloj.
También ha sido importante descubrir que no hay un único reloj en el cerebro, como se creía: “La investigación del reloj circadiano de los mamíferos se ha centrado durante mucho tiempo en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo, pero ahora sabemos que cada célula tiene su propio reloj, y el sistema nervioso central, el cerebro, los sincroniza”, dijo Takahashi.
Imagen: Joseph Takahashi, en la entrada del CNIO. /Esther Sanchez.
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