Tradicionalmente, la ciencia ha definido la senescencia como algo similar a un estado de envejecimiento celular irreversible: las células dejan de dividirse, cambian de apariencia, se vuelven más grandes y planas, y comienzan a expresar marcadores moleculares distintivos que permiten identificar su estado senescente (como la proteína β-galactosidasa). No mueren, pero su metabolismo se reconfigura y la célula ya no pueda dividirse ni realizar su actividad habitual, por lo que a veces se les llama «células zombis». Esto resulta especialmente interesante en el campo de la oncología para el desarrollo de estrategias terapéuticas contra el cáncer, donde el principal problema es la proliferación celular descontrolada que puede detenerse induciendo la senescencia.
Sin embargo, un nuevo estudio de un equipo de investigación de IDIBELL e ICO muestra que la senescencia, cuando se induce con ciertos fármacos, no siempre es definitiva. En tumores como el mesotelioma pleural, las células cancerosas tratadas con ciertos fármacos que inducen la senescencia pueden parecer senescentes pero, una vez retirado el tratamiento, recuperan su capacidad proliferativa y fomentan el crecimiento tumoral de nuevo. Los resultados del estudio han sido publicados recientemente en Cell Death & Disease.
La senescencia y su uso en terapia oncológica
La senescencia es un estado que se activa por estrés o daño irreparable en el ADN, condiciones que obligan a la célula a dejar de funcionar y congelarse para evitar que adquieran y acumulen más mutaciones y, en última instancia, se vuelva maligna. Por lo tanto, es fundamentalmente un mecanismo protector contra el cáncer. Esto explicaría el interés en nuevas estrategias terapéuticas contra el cáncer que comenzarían administrando fármacos que inducen un estado senescente en las células cancerosas, obligándolas a detener su proliferación, para luego atacarlas con senolíticos (fármacos que eliminan selectivamente las células senescentes). Básicamente, se trata de congelar la proliferación de células cancerosas para facilitar su eliminación.
Esto funciona bien en el tratamiento de ciertos tipos de tumores, como los tumores de mama, con los que esta estrategia de usar fármacos, como palbociblib o abemaciclib, que inducen la senescencia, ya se está empleando en la clínica. Sin embargo, el equipo formado por la Dra. Cristina Muñoz Pinedo y el Dr. Ernest Nadal, co-líderes del grupo de Investigación Preclínica y Experimental en Tumores Torácicos (PRETT) en IDIBELL e ICO, ha demostrado que la senescencia inducida por fármacos no siempre es definitiva. Intentando replicar la estrategia utilizada con palbociclib en cáncer de mama, esta vez en mesotelioma pleural, un tipo raro y muy agresivo de tumor de la pleura pulmonar, han comprobado que las células tumorales aparentemente senescentes no lo eran completamente: podían recuperar su capacidad de proliferar y, además, los senolíticos no las afectaban.
«Pseudosenescencia» en el mesotelioma pleural
El mesotelioma pleural es un cáncer raro y muy agresivo, con un fuerte componente ambiental, ya que está asociado a la exposición ocupacional al amianto. Las opciones de tratamiento son limitadas y las tasas de supervivencia bajas, por lo que la mayoría de los pacientes reciben terapia paliativa. «Es un tumor en el que hemos avanzado poco recientemente, por lo que es muy necesario investigar para comprenderlo mejor y encontrar posibles vías terapéuticas útiles en este cáncer», explica el Dr. Ernest Nadal, también director científico del Instituto Catalán de Oncología (ICO).
En este caso, los resultados del estudio del efecto del palbociclib en el mesotelioma pleural fueron inesperados. «Aunque todas las células tumorales tenían las características visuales y bioquímicas de la senescencia tras el tratamiento, la senescencia no era completa», continúa el Dr. Nadal. Las células entraron en un estado de «pseudosenescencia«, pudiendo recuperar su capacidad proliferativa cuando el fármaco fue retirado y siendo resistentes a los senolíticos. «Esto sugiere que, en terapias como esta, las células pueden parecer senescentes y no proliferativas, esencialmente medio muertas, pero en realidad pueden volver a crecer, por lo que es necesario dar un «segundo golpe» para asegurar que las células tumorales mueran«, añade la Dra. Cristina Muñoz.
De nuevo, la diversidad del cáncer
Estos hallazgos subrayan, en resumen, que la senescencia no es un estado uniforme. «Más bien, es un espectro de estabilidad que depende del fármaco utilizado para inducirlo y del tipo de tumor», afirma Iswarya Sreeram, primera autora del estudio y estudiante de doctorado en IDIBELL. «Eso significa que no podemos confiar únicamente en marcadores moleculares para identificar un estado senescente en células tumorales tratadas, sino que es vital asegurarnos de que no recuperen su capacidad proliferativa para caracterizar mejor la naturaleza y eficacia de la senescencia inducida por fármacos en cualquier modelo tumoral.»
«Aunque hemos encontrado resultados inesperados, investigación básica como la nuestra en el mesotelioma pleural es necesaria. Los estudios clínicos son esenciales, pero también hay que hacer estudios preclínicos para saber a dónde acudir y cuestionar si lo que sabemos es cierto», concluye el Dr. Muñoz.
La mejor actitud que podemos adoptar es la de trat...
El equipo de investigadores observó cambios en el...
El gen AtCDF3 promueve una mayor producción de az...
En nuestro post hablamos sobre este interesante tipo de célula del si...
El hallazgo constituye la primera observación directa sobre cómo se ...
