Actualmente, la inmunoterapia se encuentra entre las estrategias más prometedoras de las terapias modernas contra el cáncer. Sin embargo, su principal limitación es que sólo una minoría de los pacientes responden al tratamiento. Por ello, urge la identificación de biomarcadores predictivos de la respuesta a la inmunoterapia, así como mejorar el entendimiento sobre los mecanismos de resistencia frente a esta terapia.

Hoy en día, existen varios biomarcadores predictivos de respuesta a la inmunoterapia, como la carga mutacional tumoral, la carga de neoantígenos, la expresión génica de PD-L1 o PD-L2 (programmed death ligand-1 o 2), marcadores epigenéticos y el infiltrado de células inmunitarias. Por otro lado, también se conocen algunos mecanismos de resistencia a la inmunoterapia, como la desregulación de la expresión génica del sistema inmunitario, una insuficiente infiltración de células inmunitarias, la activación de vías oncogénicas o la alteración del metabolismo celular. No obstante, los genes no funcionan de manera aislada, sino que interaccionan entre sí dando lugar a redes funcionales. Por tanto, se requiere un enfoque más integrador para poder entender las perturbaciones que ocurren en el sistema inmunitario durante el proceso tumorigénico y para explorar potenciales biomarcadores predictivos de respuesta a la inmunoterapia. Investigadores de la Universidad de Austin (Texas), liderados por Stephen Yi, abordan este enfoque en un artículo publicado en Cancer Research, revista de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR). Los autores caracterizan las distintas alteraciones inmunes que ocurren en el cáncer y proponen un modelo inmunogenómico basado en redes que permite identificar alteraciones en vías de señalización asociadas a la inmunogenicidad, así como potenciales fármacos inmunomoduladores.

En primer lugar, el grupo de Texas evalúa la validez de una serie de marcadores existentes predictivos de respuesta a la inmunoterapia. Concretamente, evalúan el índice de actividad inmune (medida del infiltrado inmune total en el tumor), el índice de actividad MHC (Complejo Mayor de Histocompatibilidad, clave en la presentación de antígenos a los linfocitos T) y el índice de actividad citolítica (medida de las enzimas citolíticas que emplean las células inmunitarias para matar a las células tumorales). Para ello, analizan datos de expresión génica de pacientes con melanoma metastásico en respuesta a un tratamiento de proteína recombinante MAGE-A3 combinado con dos inmunoestimulantes. Efectivamente, comprueban que los pacientes que responden a la inmunoterapia tienen un mayor índice inmune, MHC y citolítico. Además, demuestran que la validez de estos índices es generalizable a todo tipo de tumores utilizando datos de la base de datos The Cancer Genome Atlas (TCGA), y que estos índices son complementarios entre sí, por lo que la integración de todos ellos mejoraría la predicción de respuesta a la inmunoterapia.

Por otro lado, se analiza si el inmunoma humano está alterado en cáncer a nivel de la expresión génica. Dicho análisis indica que la expresión de los genes con función inmune está alterada con mayor frecuencia que el resto de genes en todos los tipos de cáncer, lo que indica que los genes con relevancia inmunológica son cruciales en la regulación del crecimiento tumoral. Además, las vías relacionadas con el procesamiento y presentación de antígenos, citoquinas y receptores de citoquinas presentan una mayor perturbación transcriptómica.

Aparte del análisis transcriptómico, el grupo explora también las alteraciones a nivel genómico, concretamente, qué repercusión tienen las mutaciones en genes con función inmune, calificando este índice como carga mutacional inmune. Para ello, secuencian exomas completos de pacientes con melanoma tratados con bloqueo de CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4) con el fin de investigar el estado funcional de genes pertenecientes a vías relacionadas con el sistema inmunitario. Ambas, la carga mutacional inmune y la carga mutacional tumoral son más altas en los pacientes que responden a la inmunoterapia, por tanto, la carga mutacional inmune es un buen indicador de la respuesta inmunitaria y la secuenciación de un panel de genes de vías inmunitarias ayudaría a predecir la respuesta de los pacientes.

No obstante, los genes presentan diferentes dominios críticos en su funcionalidad, por lo que se investiga si mutaciones en ciertas regiones críticas de genes que influencian la respuesta inmunitaria pueden predecir la respuesta al tratamiento. De las regiones analizadas, 7 genes correlacionan significativamente con todos los índices de respuesta inmunitaria, destacando dominios específicos de EGF (epidermal growth factor) y STAT1 (signal transducer and activator of transcription 1). De esta manera, se expande el catálogo de potenciales “drivers” de la respuesta inmunitaria en cáncer y la importancia de investigar la estructura proteica y los dominios funcionales a la hora de identificar pacientes que puedan beneficiarse de la inmunoterapia. Además, exploran también la correlación entre las mutaciones en regiones críticas y la infiltración de las células inmunitarias, demostrando que las mutaciones anteriores están asociadas con la abundancia de al menos un tipo de célula inmunitaria. Por ejemplo, pacientes con mutaciones en LTBP4 (latent transforming growth factor beta binding protein 4) presentan una mayor cantidad de linfocitos T CD8 y neutrófilos. Esto indica que las alteraciones genómicas también pueden contribuir a la respuesta a la inmunoterapia afectando la infiltración de células inmunitarias en el tumor.

Otro factor a considerar es la presencia de neoantígenos, por lo que estos científicos predicen los neoantígenos derivados de mutaciones registradas en la base de datos TCGA y encuentran que los genes con función inmunológica tienden a generar más neoantígenos, destacando PIK3CA (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha) y EGFR (epidermal growth factor receptor). Además, la mayoría de estas mutaciones son activadoras y tienden a agruparse en la misma región de la estructura tridimensional de la proteína.

En definitiva, los resultados indican que existe un gran número de alteraciones genómicas y transcriptómicas en la red del inmunoma del cáncer. Por ello, se propone un modelo integrador basado en redes para priorizar potenciales genes de respuesta inmunitaria (NIPPER). Para ello, identifican genes cuyas mutaciones o expresión se correlacionan con los índices inmune, MHC y citolítico, y posteriormente se mapean a una red de interacciones gen-gen relacionada con funciones inmunes, donde los efectos de las mutaciones también se incluyen. Finalmente, se obtienen los genes con una probabilidad de “driver” mayor que la esperada, generando firmas de genes relacionadas con la respuesta inmunitaria.

Este procedimiento se lleva a cabo para todos los tipos de cáncer de manera independiente. Con este método, los autores identifican 39 genes como firmas genéticas en 33 tipos de cáncer involucrados en 11 vías relacionadas con la función inmune, incluyendo no sólo genes ya descritos en la respuesta inmunitaria sino también nuevos candidatos. Además, se validan estas firmas genéticas en una cohorte de pacientes de melanoma tratados con transferencia adoptiva de linfocitos T y en otra cohorte de pacientes tratados con anti-PD-1, demostrando una mayor efectividad del método NIPPER frente a otros métodos actuales, como la expresión de PD-1 (programmed death 1) y PD-L1 (programmed death ligand 1) o la medida de la carga mutacional tumoral.

En consiguiente, las redes de señalización inmune identificadas por NIPPER son relevantes en la respuesta a la inmunoterapia y ofrecen nuevas perspectivas sobre vías críticas que se podrían atacar para mejorar dicha respuesta. Un ejemplo de ello es la identificación de 135 mutaciones en 28 genes que alteran la unión de antígenos leucocitarios humanos.

Por otro lado, urge el descubrimiento de nuevos fármacos que mejoren la respuesta a la inmunoterapia. Por ello, los autores analizan más de 6000 fármacos con sus perfiles de expresión y observan que 49 de ellos perturban significativamente la expresión de los genes de las firmas genéticas inmunes. Uno de los principales candidatos obtenidos es el propofol, una molécula que se ha observado anteriormente que induce una respuesta inmunitaria favorable en cáncer de mama, y que reduce la migración de las células tumorales y la metástasis. Este descubrimiento es una demostración de que este nuevo método integrador no sólo permite identificar nuevas firmas de genes relacionados con la inmunogenicidad, sino que ayuda a priorizar potenciales fármacos inmunomodulares que mejoren la respuesta a la inmunoterapia.

En conclusión, la regulación del sistema inmunitario es muy compleja, por lo que una aproximación sistemática que integre datos ómicos a nivel pan-cáncer permite comprender mejor la regulación del sistema inmunitario en cáncer y detectar firmas genéticas y nuevos marcadores predictores de la respuesta a la inmunoterapia. Esta aproximación más integradora tiene un mayor potencial predictivo que el uso de predictores individuales, y su validez y efectividad queda demostrada al ser capaz de predecir genes con un papel importante en la respuesta inmunitaria ya conocidos además de nuevos candidatos. Asimismo, este método también permite priorizar potenciales drogas que estimulen la respuesta a la inmunoterapia, mejorando la eficacia de esta terapia contra el cáncer.

Referencia: Li Y, et al. Integrated Genomic Characterization of the Human Immunome in Cancer. Cancer Research. 2020 Nov 1;80(21):4854-4867. doi:http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-20-0384

Natalia Pardo Lorente, Centro de Regulación Genómica (Barcelona, España)

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