El análisis de la reparación del ADN mediante recombinación homóloga en tumores primarios de mama y ovario en pacientes con variante patogénica germinal en los genes RAD51C/D podría ser útil para guiar la toma de decisiones terapéuticas y mejorar la supervivencia de estas pacientes. Es la conclusión del estudio liderado por el Grupo de Genética del Cáncer Hereditario y el Grupo de Terapéutica Experimental del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), y que se ha publicado en la revista JAMA Network Open.

Colaboración de 22 unidades de cáncer hereditario

Este trabajo es fruto de la colaboración multicéntrica de 22 unidades de cáncer hereditario en España y ha contado con el apoyo de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) a través de una beca de la Fundación SEOM así como de la Asociación Española de Cáncer de Mama metastático (AECMM) a través del Premio Chiara Giorgetti.

En condiciones normales, los genes RAD51C y RAD51D son esenciales para la reparación de roturas de doble cadena del ADN por Recombinación Homóloga. La presencia de alteraciones patogénicas germinales en estos genes altera este proceso de reparación y aumenta el riesgo de desarrollar cáncer de mama y de ovario.

ANálisis de la deficiencia de reparación del ADN mediante recombinación homóloga

“El objetivo de este estudio es conocer las deficiencias funcionales y genómicas en la Recombinación homóloga de portadoras de variantes patogénicas germinales RAD51C/D con cáncer para determinar si podrían beneficiarse de un manejo terapéutico dirigido” explica la Dra. Judith Balmaña, oncóloga médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron, jefa del Grupo de Cáncer Hereditario del VHIO y última firmante del estudio. Se realizó un análisis molecular de la cohorte mayor reclutada específicamente de pacientes con tumores primarios de mama y ovario no tratados previamente y con una variante patogénica germinal en RAD51C/D para describir la prevalencia de la deficiencia en la Recombinación Homóloga mediante diferentes biomarcadores e investigar el papel de las alteraciones de la línea germinal en la tumorogénesis.

“Este trabajo describe las características de las pacientes con tumores primarios de mama u ovario con variantes patogénicas germinales en RAD51c o RAD51D” dice Sara Torres-Esquiu, asesora genética del Hospital Universitari Vall d’Hebron en el departamento de Hematología e investigadora del Grupo de Cáncer Hereditario del VHIO y primera autora del estudio, “y muestra que la deficiencia en la recombinación homóloga en estas pacientes son menos frecuentes que en pacientes con variantes patogénicas en los genes BRCA1, BRCA2 o PALB2”.

Menos del 70% presentaba deficiencia funcional de la recombinación homóloga

En el estudio se incluyeron 181 pacientes portadoras de una variante patogénica en RAD51C o RAD51D, la mayor serie analizada. El 86,7% eran mujeres y el 55,8% habían sido diagnosticadas de cáncer, principalmente de mama u ovario. En los tumores de mama y ovario no tratados la prevalencia de deficiencia funcional en la Recombinación homóloga resultó menor del 70%. En la mitad de estos casos, esto se debía a la retención del alelo salvaje, sin pérdida de heterocigosidad, que fue más frecuente en los tumores de mama con receptores de estrógeno positivos.

“Los resultados del estudio sugieren que el hecho de retener el alelo salvaje y no presentar pérdida de heterocigosidad en estas variantes patogénicas de RAD51C y RAD51D podría indicar que el papel de estas alteraciones genéticas en la tumorogénesis es menos relevante, y podría tener implicaciones en las opciones de tratamiento dirigido” explica la Dra. Judith Balmaña.

“Planteamos analizar la capacidad funcional de la Recombinación homóloga en el tumor en pacientes con variantes patogénicas germinales en RAD51C o RAD51D para corroborar la indicación de una terapia dirigida como el uso de inhibidores de PARP” concluye la oncóloga.

Proyecto CRECE-SEOM

Este trabajo es la semilla que ha promovido el proyecto CRECE-SEOM. Se trata de un registro de portadores de variantes genéticas germinales en genes de predisposición al cáncer a nivel nacional dentro de la Sección de Cáncer Hereditario de la SEOM. Este registro permite la creación de una plataforma de investigación clínica para estudios longitudinales y transversales.

Referencia: Sara Torres-Esquius, MSc; Alba Llop-Guevara, PhD; Sara Gutiérrez-Enríquez, PhD; Marcel Romey, MSc; Àlex Teulé, MD; Gemma Llort, MD; Ana Herrero, MD, PhD; Pilar Sánchez-Henarejos, MD, PhD; Anna Vallmajó, MSc; Santiago González-Santiago, MD; Isabel Chirivella, MD, PhD; Juana Maria Cano, MD, PhD; Begoña Graña, MD, PhD; Sara Simonetti, MD, PhD; Isabela Díaz de Corcuera, MD, PhD; Teresa Ramon y Cajal, MD, PhD; Judit Sanz, PhD; Sara Serrano, MD; Andrea Otero, MSc; Cristina Churruca, MD; Ana Beatriz Sánchez-Heras, MD, PhD; Sonia Servitja, MD, PhD; Carmen Guillén-Ponce, MD, PhD; Joan Brunet, MD, PhD; Carsten Denkert, MD; Violeta Serra, PhD; Judith Balmaña, MD, PhD. Prevalence of Homologous Recombination Deficiency Among Patients With Germline RAD51C/D Breast or Ovarian Cancer. JAMA Netw Open. 2024;7(4):e247811. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.7811

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