Una investigación del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) con participación del Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez DÃaz (IIS-FJD) ha identificado una proteÃna que puede convertirse en una futura diana tanto para el diagnóstico como para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular (ECV). El estudio se publicó ayer en la revista Nature.
La enfermedad cardiovascular es la principal causa de mortalidad en el mundo. La mayorÃa de las muertes por ECV se debe a infarto de miocardio y/o accidente cerebrovascular. La primera causa subyacente a la trombosis y los eventos cardiovasculares es la aterosclerosis, una enfermedad inflamatoria crónica que produce placas de ateroma o acúmulos de grasa en el interior de los vasos sanguÃneos, y que se manifiesta clÃnicamente en forma de coágulo en el interior de un vaso sanguÃneo o trombosis, uno de los causantes de un infarto agudo de miocardio.
Debido a que la aterosclerosis puede permanecer asintomática durante largos periodos de tiempo, existe una apremiante necesidad de desarrollar nuevas herramientas diagnósticas y terapéuticas. "Sabemos que la aterosclerosis tiene un componente inmunológico y que, tanto la inmunidad innata como adaptativa, están implicadas en su inicio y progresión", señala la coordinadora del estudio, la Dra. Almudena Ramiro, del CNIC. Sin embargo, se desconoce en gran medida la respuesta especÃfica de las células B del sistema inmune y el repertorio de anticuerpos asociado a la aterosclerosis.
Ahora, este trabajo, en el que ha participado Jose Luis Martin-Ventura, investigador del IIS-FJD, ha identificado una proteÃna mitocondrial, ALDH4A1, como un nuevo autoantÃgeno implicado en los procesos de la aterosclerosis. Los autoantÃgenos son moléculas del propio organismo que, por diferentes mecanismos, son reconocidas como extrañas e inducen la aparición de una respuesta inmunitaria. "Esta proteÃna mitocondrial es registrada por los anticuerpos protectores que se producen durante el desarrollo de la aterosclerosis, lo que la convierte en una posible diana terapéutica, además de una herramienta diagnóstica potencial para esta enfermedad", destaca la Dra. Ramiro.
En la investigación, desarrollada en colaboración con otros investigadores del German Cancer Research Center (DKFZ), el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV) y la Universidad Autónoma, se ha caracterizado la respuesta de anticuerpos asociada a la aterosclerosis utilizando ratones deficientes para el receptor de lipoproteÃnas de baja densidad (LDLR-/-) alimentados con dieta grasa.
Según la primera autora, Cristina Lorenzo, "hemos observado que la aterosclerosis conlleva una respuesta de centro germinal (donde las células B diversifican sus anticuerpos y se diferencian en células B de memoria y células plasmáticas de alta afinidad) y la generación de anticuerpos especÃficos".
Para estudiar el repertorio de anticuerpos asociados a la aterosclerosis, este grupo ha llevado a cabo un análisis de alto rendimiento, basado en el aislamiento de células B individuales y secuenciación de los genes de anticuerpos. "Después de secuenciar más de 1.700 anticuerpos, hemos determinado que los ratones analizados en este estudio presentan un repertorio de anticuerpos distintivo, en el que hemos identificado una colección asociados a la aterosclerosis. La producción de dichos anticuerpos nos ha permitido evaluar su diana (especificidad antigénica) y sus propiedades funcionales", explica por su parte Hedda Wardemann, del Centro Alemán para la Investigación del Cáncer de Heidelberg (Alemania).
Dentro de los anticuerpos asociados a la aterosclerosis, los investigadores seleccionaron el anticuerpo A12, dado que era capaz de reconocer la placa de ateroma tanto en los ratones aterogénicos como en pacientes humanos de aterosclerosis carotidea (engrosamiento patológico de la arteria carótida). Mediante análisis proteómico, asegura Lorenzo, "hemos identificado un antÃgeno especÃfico del anticuerpo A12, la proteÃna mitocondrial aldehÃdo deshidrogenasa 4 miembro A1 (ALDH4A1), que representarÃa un nuevo autoantÃgeno en el contexto de la aterosclerosis".
En nuestro trabajo, añade la Dra. Ramiro, "observamos que ALDH4A1 se acumula en la placa de ateroma y que sus niveles en plasma están aumentados tanto en los ratones aterogénicos como en pacientes humanos con aterosclerosis carotidea, convirtiéndose en un nuevo posible biomarcador de la enfermedad".
Además, la infusión de anticuerpos A12 en los ratones retrasó la formación de placa y redujo los niveles circulantes de colesterol libre y LDL, lo que sugiere que los anticuerpos anti-ALDH4A1 pueden desempeñar un papel protector en la progresión de la aterosclerosis y podrÃan tener potencial terapéutico. "Estos resultados -destaca la investigadora del CNIC- amplÃan nuestro conocimiento sobre la respuesta humoral durante la aterosclerosis y abren la posibilidad a la utilización de ALDH4A1 como un nuevo biomarcador y de A12 como potencial agente terapéutico de esta enfermedad".
Los investigadores concluyen que su trabajo abre nuevas vÃas para intervenciones diagnósticas y terapéuticas en la enfermedad cardiovascular. En la financiación del mismo, además de la Fundación "la Caixa", también han contribuido la Asociación Española contra el Cáncer (AECC) y el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades.
Referencia del artÃculo:
"ALDH4A1 is an atherosclerosis auto-antigen targeted by protective antibodies". Cristina Lorenzo, Pilar Delgado, Christian E Busse, Alejandro Sanz-Bravo, Inmaculada Martos-Folgado, Elena Bonzon-Kulichenko, Alessia Ferrarini, Ileana B Gonzalez-Valdes, Sonia M Mur, Raquel Roldán-Montero, Diego Martinez-Lopez, Jose L Martin-Ventura, Jesus Vazquez, Hedda Wardemann2, Almudena R Ramiro. DOI 10.1038/s41586-020-2993-2.