La proteína Sorting Nexin 27 (SNX27) tiene un papel fundamental en el transporte de neurotransmisores en la sinapsis neuronal, y su deficiencia se relaciona con el deterioro cognitivo y el avance de la enfermedad de Alzhéimer. En el síndrome de Down se produce una reducción de los niveles de SNX27 que explica el deterioro cognitivo y el envejecimiento prematuro asociado a esta trisomía. Un nuevo trabajo de investigadoras del Centro Nacional de Biotecnología perteneciente al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CNB-CSIC) aporta nueva información sobre el papel de esta proteína en el control de la respuesta inmune, lo que puede ayudar a comprender las profundas disfunciones inmunológicas que afectan a los individuos con síndrome de Down.
Los resultados, publicados en la revista Immunology &Ageing, analizan las consecuencias de la pérdida parcial de SNX27 de manera específica en células del sistema inmune. Para ello, las investigadoras han generado un modelo de ratones transgénicos en el que los niveles de la proteína están reducidos únicamente en el linaje celular que produce los linfocitos T. Isabel Mérida, investigadora del CNB-CSIC detalla el porqué. “Los estudios realizados hasta ahora muestran que SNX27 es una proteína esencial, sin ella, los ratones no son viables. En los ratones transgénicos heterocigotos (solo tienen una copia del gen), se observa un fenotipo de deterioro cognitivo similar al observado en el síndrome de Down.”
La SNX27 regula la sinapsis neuronal pero también participa en la sinapsis inmune -un proceso necesario para la activación de los linfocitos y que determina la intensidad de la respuesta inmune producida- limitando la activación de vías proinflamatorias. “Nuestro objetivo, continua Mérida, es estudiar el papel de SNX27 en la homeostasis de los linfocitos T. Por este motivo, nos decantamos por generar una nueva línea de ratones transgénicos solo en este linaje celular. Así aseguramos que los resultados son producto de la falta de SNX27 en este sistema y no están distorsionados por la falta de esta proteína en otros sistemas celulares.”
Cristina Rodríguez, una de las primeras autoras del trabajo y también investigadora en el CNB/CSIC con financiación de la Fundación Jerome Lejeune/Álvaro Entrecanales, describe sus resultados: “en estos ratones existe un marcado déficit de linfocitos T CD4+ que presentan, además, defectos en la organización de la sinapsis inmune. Además, los análisis de poblaciones CD8+ indican un fenotipo más inflamatorio, un rasgo distintivo del envejecimiento en ratones, pero también en humanos.”. “Nuestro estudio demuestra que la pérdida parcial de SNX27 tiene un claro efecto en las funciones de las células T y sugieren que su desregulación podría contribuir a las alteraciones inmunitarias y envejecimiento prematuro asociadas al síndrome de Down”, concluye Rodríguez.
Envejecimiento y mayor susceptibilidad inmunológica
El envejecimiento se caracteriza por un declive progresivo de funciones fisiológicas, como las capacidades cognitivas y la respuesta inmunitaria. Los defectos en la respuesta inmunitaria adaptativa incluyen una menor capacidad a los antígenos y la pérdida de poblaciones de células T que suelen asociarse a un bajo grado de inflamación crónica relacionado con el envejecimiento. El síndrome de Down presenta muchas características de un envejecimiento prematuro tanto a nivel cognitivo como del sistema inmune que se traduce en una mayor susceptibilidad a las infecciones bacterianas, hemopatías malignas y trastornos autoinmunes. “Conocer mejor la contribución de la SNX27 en el control de la comunicación celular en nuestro cuerpo, tanto en la sinapsis neuronal, como en la sinapsis inmune podría esclarecer cuales son los factores moleculares que determinan las características del síndrome de Down y su contribución al envejecimiento” comenta Natalia González, también co-autora en esta investigación gracias a la financiación por la Fundación La Caixa.
Imagen: Los linfocitos de ratones control (a la izquierda) forman una sinapsis con células presentadora de antígeno (en azul). El centro organizador de microtúbulos (en rosa) se orienta hacia la zona de contacto entre las dos células que activan la actina (en verde). Los linfocitos deficientes en una copia de SNX27 (a la derecha) no organizan la sinapsis de forma correcta.
Natalia González Mancha/ CNB-CSIC
Más información: Cristina Rodríguez‑Rodríguez, Natalia González‑Mancha, Ane Ochoa‑Echeverría, Rosa Liébana, Isabel Mérida. Partial loss of Sorting Nexin 27 resembles age‑ and Down syndrome‑associated T cell dysfunctions. Immunity & Ageing 2024, 21:2 doi: https://doi.org/10.1186/s12979-023-00402-3
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