INCLIVA investiga el desarrollo de una tecnología para la mejora asistencial en el manejo clínico personalizado de la sepsis en pacientes críticos

El Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA, del Hospital Clínico de València, ha estado impulsando en los últimos años la investigación en sepsis para avanzar en los métodos de prevención y detección temprana de esta afección, así como en su pronóstico, a través del Grupo de Investigación en epigenómica y epigenética traslacional, coordinado por el Dr. José Luis García Giménez, también profesor del Departamento de Fisiología de la Universitat de València (UV).

Hoy es el Día Mundial de la Sepsis, una condición fisiopatológica severa causada por la respuesta descontrolada del organismo frente a una infección, que produce daño multiorgánico y finalmente puede provocar la muerte. Actualmente, se estima que la sepsis afecta a 48 millones de pacientes, produce 11 millones de muertes al año y es la principal causa de fallecimiento en las unidades de cuidados intensivos (UCI) hospitalarias en todo el mundo. En el caso de la sepsis neonatal, se estima una incidencia de 2 casos por cada 100.000 nacimientos, con una mortalidad entre el 11% y el 19%, lo que se traduce en 3 millones de casos de sepsis en neonatos cada año en el mundo.

La sepsis se considera hoy uno de los grandes retos mundiales de la medicina. Esta afección se está incrementado en un 9% anualmente en los hospitales, lo que supone un auténtico problema, debido a su elevada mortalidad y al hecho de que los pacientes deben permanecer largo tiempo en la UCI. Esta es la razón por la que, en 2017, la Asamblea Mundial de la Salud y la Organización Mundial de la Salud hicieron de la sepsis una prioridad de salud mundial, al adoptar una resolución con el objetivo de mejorar, prevenir, diagnosticar y manejar la sepsis.

“El diagnóstico y pronóstico de los pacientes es complejo –explica el Dr. García Giménez– Por ello, es muy importante disponer de biomarcadores no solo de diagnóstico temprano, sino también de predicción de la progresión del paciente en el hospital, si este paciente deberá ser derivado a la UCI o si su estado empeorará en las próximas horas, o incluso si el paciente tiene un alto riesgo de fallecer”.

Aproximadamente el 25% de los pacientes hospitalizados y hasta el 75% de los pacientes en las UCI desarrollan una sepsis. Entre el 20% y el 50% de los pacientes con sepsis evolucionan a shock séptico y, de estos, entre el 30% y el 60% mueren. Además, muchos de los pacientes que sobreviven a una sepsis tienen una elevada morbilidad y pueden sufrir secuelas graves que comprometen su calidad de vida. Un 40% de los pacientes que sobreviven vuelven a ser hospitalizados en los 90 días posteriores a la sepsis y, a largo plazo, los supervivientes tienen un mayor riesgo de infecciones recurrentes que los pacientes de otras patologías (11,9% frente a 8%), así como de desarrollar insuficiencia renal aguda (3,3% frente a 1,2%) y nuevos eventos cardiovasculares, lo que los convierte en pacientes crónicos que suponen un elevado coste para el sistema sanitario.

En la actualidad, el reto del citado grupo de investigación de INCLIVA es desarrollar una tecnología que logre una mejora asistencial en el manejo clínico personalizado de los pacientes críticos, específicamente en pacientes con sospecha de sepsis. “No solo nos interesa el diagnóstico temprano de la sepsis, sino también el pronóstico y la identificación de los pacientes que pueden desarrollar fenómenos de inmunosupresión u otras complicaciones a corto plazo, como la enfermedad crítica crónica y a largo plazo, tras recibir el alta hospitalaria”, explica el Dr. García Giménez.

Este grupo trabaja en la actualidad en dos líneas de investigación en sepsis: la de sepsis neonatal y la de sepsis en adultos. Ambas tienen por objetivo principal comprender los mecanismos epigenéticos (basados en metilación del ADN) que regulan la inmunidad innata y adaptativa en la sepsis. La línea de investigación en sepsis en adultos tiene una perspectiva traslacional. Por un lado, se está validando un test de diagnóstico y pronóstico temprano de la sepsis y el shock séptico basado en histonas circulantes y, por otro, se están explorando distintos mecanismos epigenéticos relacionados con los fenómenos de hiperinflamación aguda e inmunosupresión y que dan lugar a una condición clínica que se produce en algunos pacientes con sepsis, otorgándoles un peor pronóstico a medio plazo. Asimismo, también se está trabajando en marcadores tempranos de coagulación intravascular diseminada. Todo ello podría tener implicaciones terapéuticas en un futuro con posible beneficio para subgrupos de pacientes sépticos.

Para desarrollar estas investigaciones el grupo cuenta con la financiación de la Acción Estratégica en Salud del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), del Ministerio de Ciencia e Innovación, a través de proyectos FIS, de Desarrollo Tecnológico en Salud y de adquisición de infraestructuras, y con la financiación de entidades como la Fundación Mutua Madrileña, para avanzar en las tecnologías que está desarrollando y que puedan tener aplicación clínica. Además, INCLIVA, UV y la compañía biomédica EpiDisease SL, una spin-off del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER), participan conjuntamente en un Proyecto en colaboración público-privada financiado por la Agencia Española de Innovación del Ministerio de Ciencia e Innovación, en el que, junto con otros centros hospitalarios nacionales, se van a identificar y validar distintos biomarcadores circulantes en sangre mediante técnicas proteómicas basadas en espectrometría de masas cuantitativa, que van a permitir la mejora en el diagnóstico y pronóstico de la sepsis y el shock séptico.

Cabe destacar que la investigación del grupo ha dado lugar a una familia de patentes solicitada internacionalmente, que protege una tecnología que consiste en un test de diagnóstico y pronóstico temprano basado en histonas circulantes detectadas por espectrometría de masas, denominada HistShock, que ha sido licenciada por EpiDisease SL al CIBER, INCLIVA y UV. Recientemente, la compañía ha obtenido financiación del programa empresas con Sello de Excelencia por parte del Centro para el Desarrollo Tecnológico Industrial (CDTI), del Ministerio de Ciencia e Innovación, para validar clínicamente este test en un ensayo multicéntrico internacional y acelerar su comercialización, lo que mejorará sustancialmente el manejo clínico del paciente crítico con sepsis.

Los investigadores del Grupo de Investigación en epigenética y epigenómica traslacional son, además del Dr. José Luis García Giménez, el Dr. Salvador Mena Mollá, la Dra. Nieves Carbonell, las facultativas María Rodríguez-Gimillo y Carolina Ferrando y la diplomada Elena Climent, así como los investigadores predoctorales Elena Nácher Sendra, Irene Cánovas y Francisco Ros. En la línea de investigación y gracias a la financiación de un Proyecto en colaboración público-privada, la Dra. Carbonell y el Dr. Mena optimizarán la tecnología HistShock para la detección simultánea de otros biomarcadores de forma multiplexada y, además, para ello, se colaborará con otros centros como el Hospital Vall de Hebrón, de Barcelona, el Hospital Parc Taulí, de Sabadell, y el Hospital Dr. Peset, de València. Por otro lado, en la línea de investigación de sepsis neonatal, financiada por un proyecto de la Fundación Mutua Madrileña, se colabora con los doctores Francisco Estañ, Agustín Molina, Silvia Carbonell y Raquel Pérez, del Hospital Clínico de València, y la Dra. María Cernada, del Hospital La Fe de València.

En estos proyectos participa el Biobanco INCLIVA además de otros biobancos como el CIBERER Biobank del ISCIII; el biobanco del Vall d Hebrón; y el Biobanco para la Investigación Biomédica y en Salud Pública de la Comunidad Valenciana (IBSP-CV). En particular, el Biobanco INCLIVA se encarga de la gestión, trazabilidad y procesamiento de las muestras sanguíneas. Este es un proceso clave pues asegura una trazabilidad óptima, lo que es un requerimiento en los procesos de calidad de validación de biomarcadores con utilidad clínica.

Imagen: De izquierda a derecha: Enric Dolz, Elena Nácher, Irene Cánovas, María Rodríguez, Elena Climent, Dra. Nieves Carbonell, Dr. José Luis García, Carolina Ferrando, Francisco Ros y Dr. Salvador Mena.