Investigadores del grupo de enfermedades neurodegenerativas de IDIVAL y del CSUR de ataxias y paraplejías hereditarias del HUMV, liderado por el Dr. Jon Infante, participan en un estudio multicéntrico europeo diseñado para la identificación de biomarcadores preclínicos y de progresión en la forma más frecuente de ataxia cerebelosa autosómico dominante, la SCA3.

La SCA3, también conocida como enfermedad de Machado-Joseph, es una enfermedad degenerativa poco frecuente, de causa genética y que puede afectar a miembros de una misma familia en diferentes generaciones. La mutación genética produce una proteína anormal denominada ataxina 3 (ATXN3) que se cree es la causante de la degeneración de determinadas estructuras del sistema nervioso como el cerebelo y el tronco del encéfalo. Los pacientes experimentan múltiples problemas de coordinación motora, con gran inestabilidad para caminar, así como problemas en el habla y en el control de los movimientos oculares, todo ello con un curso progresivo a lo largo de los años que habitualmente desemboca en la necesidad de silla de ruedas y acorta la esperanza de vida.

Las primeras terapias diseñadas para modificar esta forma de ataxia atacando la producción de la proteína dañina ATXN3 ya se están investigando en ensayos clínicos y en un futuro estas terapias se evaluarán como tratamientos preventivos en sujetos portadores de la mutación antes de que aparezcan los síntomas. Para ello es imprescindible definir las diferentes etapas preclínicas, así como los cambios biológicos que se producen en cada una de ellas.

En el estudio publicado en la revista Annals of Neurology se estudiaron 292 pacientes de SCA3, 57 de los cuales estaban en etapas presintomáticas, y 108 controles, llevando a cabo la determinación de las concentraciones en sangre de ATXN3, neurofilamentos ligeros (NfL) y estudios de RMN craneal. El estudio ha demostrado que los niveles de ATXN3 se mantienen elevados en todas las etapas de la enfermedad, que los niveles de NfL se incrementan de manera progresiva ya desde una media de 12 años antes del inicio de los síntomas y a lo largo de todo el curso de la enfermedad y los cambios en los volúmenes del cerebelo y del tronco del encéfalo comienzan a disminuir desde 2-3 años antes del inicio de los síntomas. En base a estos resultados pueden definirse tres etapas en la enfermedad: la primera sería el estado de portador, en el que existe la mutación pero no hay cambios en las concentraciones de NfL; la segunda sería el estadio biomarcador, en el que existiría ya un incremento de las concentraciones plasmáticas de NfL pero aún no habría síntomas de ataxia; y un tercero sería el estadio de ataxia en el que los síntomas de la enfermedad estarían ya presentes.

El grupo de enfermedades neurodegenerativas de IDIVAL y el CSUR de ataxias y paraplejías hereditarias del HUMV forman parte desde hace más de dos décadas de un consorcio europeo que busca definir la historia natural de las ataxias cerebelosas autosómico dominantes, así como construir cohortes preparadas para la puesta en marcha de ensayos clínicos. En el marco de este consorcio se han financiado diversos proyectos europeos (EUROSCA, RISCA, ESMI) que han contado con la participación del HUMV-IDIVAL. El proyecto actual se enmarca dentro del estudio ESMI (European Spinocerebellar ataxia type3/Machado-Joseph disease initiativa), EU Joint Programme – Neurodegenerative Disease Research (JPND).

Referencia: Faber J, Berger M, Wilke C, Hubener-Schmid J, Schaprian T, Santana MM, Grobe-Einsler M, Onder D, Koyak B, Giunti P, Garcia-Moreno H, Gonzalez-Robles C, Lima M, Raposo M, Melo ARV, Pereira de Almeida L, Silva P, Pinto MM, van de Warrenburg BP, van Gaalen J, de Vries J, Oz G, Joers JM, Synofzik M, Schols L, Riess O, Infante J, Manrique L, Timmann D, Thieme A, Jacobi H, Reetz K, Dogan I, Onyike C, Povazan M, Schmahmann J, Ratai EM, Schmid M, Klockgether T. Stage-dependent biomarker changes in spinocerebellar ataxia type 3. Ann Neurol. 2023 Nov 14. doi: 10.1002/ana.26824. Epub ahead of print. PMID: 37962377.

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