En el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer intervienen diferentes factores, tanto genéticos como ambientales. Dentro de los primeros, el más conocido es el responsable de producir una variante de la proteína ApoE. Sin embargo, no es el único. En los últimos años diferentes estudios han ido completando el mapa genético del alzheimer, con el objetivo de conocer mejor los procesos biológicos que intervienen en la enfermedad y desarrollar nuevas aproximaciones terapéuticas.
Tres investigaciones recientes aportan nuevas claves biológicas de la enfermedad con perspectivas para el desarrollo de pruebas que permitan detectar el alzhéimer de forma temprana o para la identificación de nuevas dianas terapéuticas.
Nuevas variantes protectoras de la enfermedad
En primer lugar, el equipo de investigadores de la Universidad de Stanford dirigido por Emmanuel Mignot y sus colaboradores han identificado dos variantes genéticas que confieren protección frente a la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.
Las variantes se localizan en uno de los genes que codifican para los antígenos leucocitarios humanos (HLA) y su efecto protector deriva de su capacidad para inducir una respuesta inmunitaria frente a un fragmento de la proteína Tau denominado PHF6. Más concretamente, el producto de la variante se une a una versión alterada del fragmento PHF6 que se encuentra frecuentemente en los pacientes de Alzhéimer. Esta versión de PHF6, además, está relacionada con la agregación de la proteína Tau, uno de los rasgos característicos del alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas.
En el trabajo los investigadores también plantean que una vacuna con moléculas que imiten al fragmento PHF6 alterado podría retrasar la progresión de la enfermedad de Alzheimer en las personas portadoras de estos alelos protectores. Además, indican que la protección de la variante se extiende a otras patologías neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson.
Variantes que influyen en los niveles de ApoE en sangre
En otro de los estudios un equipo de investigadores de la Universidad de Pittsburgh ha identificado nuevas variantes genéticas relacionadas con los niveles de Apolipoproteína E (ApoE) en sangre.
La proteína ApoE tiene un papel esencial en el desarrollo del sistema nervioso, donde actúa como transportador de lípidos hacia las neuronas. Además, está presente en plasma sanguíneo, desde donde ejerce como transportador de lípidos hacia las diferentes partes del cuerpo.
ApoE se presenta en diferentes variantes APOE*2, APOE*3, y APOE*4, que afectan a los niveles de colesterol en sangre. Una de ellas, APOE*4, representa el principal factor de riesgo genético conocido para el Alzhéimer y está relacionada con diversas características patológicas de la enfermedad como la acumulación de proteína beta amiloide o de proteína tau. APOE*2, por el contrario tiene un efecto protector de la enfermedad.
Tanto APOE*2 como APOE*4 influyen en los niveles de ApoE en plasma, pero todavía no está claro si los niveles de ApoE pueden predecir el riesgo a desarrollar la enfermedad o qué otros genes pueden influir en los niveles de ApoE. En el nuevo estudio los investigadores buscaron respuesta a ambas cuestiones.
Los resultados del estudio confirman la influencia de APOE*2 y APOE*2 sobre los niveles de ApoE e identifican nuevas variantes genéticas de APOE y de otras siete regiones genéticas relacionadas con esta característica. El equipo ha encontrado también que las variantes identificadas aumentan el riesgo a desarrollar alzhéimer y acumular proteína amiloide.
De momento, la conexión de las variantes genéticas con los niveles de ApoE y la enfermedad de Alzheimer todavía debe confirmarse. No obstante, los investigadores se muestran positivos con sus aplicaciones potenciales.
“Se han producido avances significativos en el campo del desarrollo de métodos de diagnóstico que detectan el riesgo de Alzheimer en una muestra de sangre de individuos que aún no han desarrollado síntomas de la enfermedad”, ha destacado Ilyas Kamboh, profesor de genética humana y epidemiología en la Universidad de Pittsburg y director del trabajo. “Algún día, la ApoE plasmática puede ser una gran adición al panel de biomarcadores que se utilizarán para informar a los médicos sobre el pronóstico de la enfermedad de sus pacientes”.
Variantes de riesgo y protectoras en el gen PLCG2
En paralelo, en un tercer estudio, investigadores de la Universidad de Indiana han identificado variantes del gen PLCG2 relacionadas también con el riesgo a desarrollar enfermedad de Alzheimer.
PLCG2 codifica para una enzima que se expresa de forma específica en las células de la microglía, donde actúa como regulador de la respuesta inmunitaria. Estudios previos habían conectado una variante de PLCG2 con un menor riesgo a desarrollar enfermedad de Alzhéimer, pero todavía no se había establecido una conexión funcional.
A partir de estudios en ratón, los investigadores han determinado que la variante conocida, PLCG2P522R, deriva en una forma hiperactiva de la proteína que aumenta la respuesta de la microglía y atenúa el riesgo a la enfermedad de Alzhéimer. Además, el equipo ha identificado otra variante, en este caso de pérdida de función, PLCG2M28L , que aumenta la acumulación de placas de proteína amiloide y deriva en un mayor riesgo a desarrollar la enfermedad. “La respuesta de la microglía afecta a las neuronas, lo que a su vez afecta a la capacidad de aprender y formar nuevos recuerdos”, ha indicado Gary Landreth, profesor de la Universidad de Indiana, uno de los directores del trabajo.
El estudio muestra que variantes del gen PLCG2 pueden influir de diferente forma en la respuesta de la microglía y el riesgo a desarrollar alzhéimer. Además, los investigadores plantean que una forma de limitar la progresión de la enfermedad podría ser promover una activación adecuada de la microglía en respuesta a la presencia de patología amiloide. “En general, las terapias dirigidas a PLCG2 podrían proporcionar estrategias para inducir respuestas microgliales neuroprotectoras y atenuar la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer”, concluyen los autores del trabajo.
Imagen: Ilustración de placas de proteína amiloide en el tejido nervioso, una de las características patológicas de la enfermedad de Alzheimer. Imagen: Science Photo Library, vía Canva.
Referencias científicas:
Le Guen Y, et al. Multiancestry analysis of the HLA locus in Alzheimer’s and Parkinson’s diseases uncovers a shared adaptive immune response mediated by HLA-DRB1*04 subtypes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Sep 5;120(36):e2302720120. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.2302720120
Aslam, M.M., Fan, KH., Lawrence, E. et al. Genome-wide analysis identifies novel loci influencing plasma apolipoprotein E concentration and Alzheimer’s disease risk. Mol Psychiatry (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-023-02170-4
Tsai AP, et al. Genetic variants of phospholipase C-γ2 alter the phenotype and function of microglia and confer differential risk for Alzheimer’s disease. Immunity. 2023 Sep 12;56(9):2121-2136.e6. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2023.08.008
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Pitt Public Health researchers uncovered new genetic traits influencing Alzheimer’s risk. https://www.eurekalert.org/news-releases/1000680
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