Las encefalopatías epilépticas engloban diferentes síndromes epilépticos severos caracterizados por diferentes factores como la edad de inicio el tipo de convulsiones. Aunque las bases genéticas de este desorden no han sido completamente descritas, estudios previos indican que un número significativo de casos son debidos a la aparición de mutaciones de novo, mutaciones presentes en el genoma de los pacientes pero ausentes en el de sus padres.
Un extenso estudio internacional, publicado en The American Journal of Human Genetics ha realizado una búsqueda exhaustiva de mutaciones de novo en niños con encefalopatía epiléptica clásica e identificado nuevas mutaciones responsables de la patología, además de confirmar la participación del gen DNM1 (dynamin 1).
Para identificar las mutaciones de novo los investigadores utilizaron un método de análisis basado en la comparación de los exomas, parte del genoma que codifica proteínas, de los pacientes con los de sus padres. En total analizaron 356 tríos, procedentes de dos consorcios internacionales: el consorcio norteamericano Epi4K/EPGP y el consorcio europeo EuroEPINOMICS. Tras el análisis de todas las mutaciones de novo identificadas en los pacientes, y descartadas aquellas con poca probabilidad de causar la enfermedad, el equipo identificó mutaciones responsables de un 12% de los niños analizados. Entre los genes con mutaciones los investigadores confirmaron seis genes previamente asociados a la epilepsia, además de proporcionar evidencias para otros tres nuevos genes.
“Obtuvimos aquellos genes que presentan un mayor número de mutaciones en pacientes con epilepsia de lo que se esperaría por azar,” comenta Ingo Helbig, uno de los autores. “Esperamos que estos genes nos digan algo más sobre los mecanismos responsables de la enfermedad y cómo podemos utilizarlos para el desarrollo de nuevos tratamientos.”
El equipo encontró que el conjunto de genes identificados estaba enriquecido con genes relacionados con la sinapsis, conexión entre células nerviosas mediante las que se comunican entre ellas. Entre estos genes destacó el gen DNM1, que codifica para la Dinamina 1, proteína localizada en la terminal presináptica y esencial durante los procesos de elevada actividad sináptica. La expresión de DNM1 aumenta durante el desarrollo, especialmente en la formación de sinapsis y neuritas y ratones homocigotos para mutaciones en el gen presentan ataxia y convulsiones severas, apoyando el papel de la proteína en el desarrollo de encefalopatía epiléptica en humanos.
Los resultados obtenidos en el trabajo no sólo confirman y aportan genes implicados en el desarrollo de la encefalopatía epiléptica, sino que demuestran la utilidad de rastrear mutaciones de novo para identificar genes implicados en la patología.
Referencia: EuroEPINOMICS-RES Consortium,Epilepsy Phenome/Genome Project; Epi4K Consortium. De Novo Mutations in Synaptic Transmission Genes Including DNM1 Cause Epileptic Encephalopathies. Am J Hum Genet. 2014 Sep 24. pii: S0002-9297(14)00383-8. doi: 10.1016/j.ajhg.2014.08.013.
Imagen: Sinapsis nerviosa. Imagen; National Institute of Mental Health (NIH, EEUU)
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