Un nuevo anticuerpo permite tratar con inmunoterapia tumores que hasta ahora no respondían

Un gran número de investigadores del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) participan cada año en el congreso anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO), que tiene lugar del 2 al 6 de junio. ASCO es el congreso internacional de referencia en oncología clínica y reúne –en Chicago– a más de 30.000 oncólogos. Entre los más de 5.700 abstracts que ASCO ha recibido, su comité científico ha seleccionado numerosos trabajos en los que investigadores del VHIO han tenido un papel de liderazgo o colaboración relevante, y serán presentados en el congreso.

Desde VHIO y entre todas ellas destacamos la comunicación de los estudios en fase Ia y Ib del agente RO6958688 en la sesión oral de terapias en desarrollo-inmunoterapia. Este tratamiento es un nuevo anticuerpo biespecífico contra el antígeno carcinoembrionario (CEA) y el receptor de célula T, y que se ha testado como agente terapéutico, único o en combinación con atezolizumab –un inhibidor de PDL1–. Los resultados de estos dos estudios serán presentados hoy por el Dr. Josep Tabernero, director del VHIO y jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron.

Los autores de este trabajo, entre los que encontramos dos investigadores del VHIO, el Dr. Josep Tabernero y el Dr. Guillem Argilés, han estudiado la efectividad y seguridad de este nuevo agente inmunoterapéutico en pacientes cuyos tumores expresaban la proteína CEA, administrado solo o en combinación con atezolizumab. En ambos trabajos, que se presentan conjuntamente, el tratamiento experimental ha demostrado contar con un perfil favorable de efectos secundarios, a la par que una eficacia prometedora incluso en aquellos tumores que son clásicamente resistentes a tratamientos de inmunoterapia.

Este anticuerpo, de nombre RO6958688, funciona a modo de nodo que facilita la interacción de los linfocitos T antitumorales con las células tumorales que expresan la proteína CEA. Una región del anticuerpo está diseñada para unirse a la proteína CEA que está presente en el tumor, mientras que otra región se une al receptor de los linfocitos T, manteniendo ambas células en contacto íntimo y favoreciendo la activación del linfocito T, hecho que posibilitará la muerte de la célula tumoral. En condiciones normales, los linfocitos T son responsables de detectar y aniquilar las células neoplásicas; sin embargo, en una situación de tumor avanzado, esta capacidad se encuentra inhibida por una infinidad de mecanismos. RO6958688 es capaz de restituir esta capacidad perdida y rescatar la respuesta inmune antitumoral en algunos pacientes cuyos tumores expresan la proteína CEA.

Dado que la proteína CEA se expresa en el 95% de los tumores de colon, este tratamiento resulta especialmente prometedor en este tipo tumoral. El cáncer colorrectal es el segundo tumor con más incidencia y ocupa también el segundo lugar de todas las muertes por cáncer en España. Sin embargo, tan solo un pequeño porcentaje de estos tumores (5%) presenta beneficio a los agentes de inmunoterapia actualmente usados en el tratamiento de los pacientes con cáncer, por lo que existe una gran escasez de agentes terapéuticos para estos pacientes una vez que han sido consumidas las opciones de tratamiento convencionales.

“El tratamiento del cáncer colorrectal avanzado sigue siendo un reto para los oncólogos, pues la aparición constante de resistencias limita las opciones terapéuticas que podemos ofrecer a nuestros pacientes. Aportar agentes terapéuticos nuevos –en monoterapia o en combinación– cuando aparecen estas resistencias es uno de los mayores objetivos compartidos entre investigadores y oncólogos. En este sentido, la inmunoterapia ofrece nuevas armas para el arsenal existente, y definitivamente ha llegado para quedarse”, expone el Dr. Josep Tabernero.
Tanto en modelos experimentales como en los estudios en fase Ia y fase Ib realizados con pacientes, el tratamiento experimental, administrado solo o en combinación con atezolizumab, ha demostrado ser capaz de dirigir los linfocitos de algunos de los pacientes hacia los tumores y desencadenar respuestas incluso en aquellos tumores que no presentaban signos de actividad inmune alguna previa al inicio del tratamiento.

“Un nuevo anticuerpo específico dirigido contra este antígeno CEA de las células tumorales y que moviliza linfocitos hacia estos subtipos desiertos de infiltrado inmunitario puede ser una buena opción terapéutica. Además, los datos preclínicos ya mostraban una potente actividad antitumoral gracias a la activación e infiltración de los linfocitos T dentro del tumor, y cómo estos eliminan las células tumorales”, cuenta el Dr. Tabernero.

Los ensayos establecieron la dosis terapéutica y el perfil de seguridad del tratamiento administrado, tanto solo como en combinación con atezolizumab. Los diferentes efectos colaterales que aparecieron durante los estudios se ajustaban a los efectos esperables y manejables por el oncólogo en el contexto de un tratamiento de estas características, sin que apareciera ningún efecto tóxico imprevisto. Los efectos más característicos son los derivados de la infiltración de linfocitos en el tumor, que incluyen dolor tumoral, fiebre, escalofríos, cansancio o diarrea.

Los estudios han servido para establecer la dosis a la que este nuevo tratamiento inmunoterapéutico se debe administrar, y describir preliminarmente su prometedora actividad antitumoral. Sin embargo, conviene destacar que se trata de datos muy iniciales procedentes de estudios clínicos pequeños, encaminados más bien al conocimiento del perfil de los efectos secundarios del fármaco, por lo la información no es lo suficientemente madura como para tener una imagen completa de su perfil de eficacia. Los resultados deberán ser corroborados en estudios más extensos antes de poder considerarse una opción terapéutica realista para los pacientes con cánceres con expresión de CEA.

Según el Dr. Tabernero: “el próximo paso en los tratamientos inmunoterapéuticos en el que deberemos trabajar ya no es en la activación del sistema inmunitario adormecido del tumor, sino en ver cómo se puede iniciar el ciclo inmunitario en aquellos tumores en los que no está iniciado para que puedan ser sensibles y responder a estas nuevas opciones terapéuticas. Este es el reto.”

Finalmente, si bien los resultados de los dos estudios presentados, administrando el fármaco solo o en combinación con atezolizumab (agente anti-PD-L1), son prometedores, es en combinación cuando el efecto es más notorio, por lo que será la combinación lo que continuará desarrollándose.

“Cuando se administra el anticuerpo biespecífico en monoterapia, hay respuesta inicial, pero al tiempo empieza a expresar PD1/PDL1 para adormecer el sistema inmunitario y la enfermedad seguirá progresando, y cuando se administra el anticuerpo biespecífico y se combina con inhibidores de PD1/PDL1, la respuesta y la estabilización de la enfermedad tratada en combinación es cercana al 82%”, expone el Dr. Tabernero.