Un nuevo mecanismo molecular ayuda a diseñar nuevos analgésicos no adictivos

Un estudio internacional en el que ha participado el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) muestra un mecanismo molecular que podría ayudar a la creación de nuevos analgésicos no adictivos que ayuden a disminuir el uso clínico de fármacos opioides –compuestos sintéticos con los mismos efectos que los opiáceos–.

Este abordaje alternativo de control del dolor tiene la posibilidad de producir una mejor analgesia y un menor empleo de opioides

“Nuestra investigación muestra que el sensor de estrés del retículo endoplasmático IRE1α [orgánulo que interviene en la síntesis de proteínas y lípidos y en el trasporte de moléculas en el interior de las células] actúa como mediador central de la producción de prostaglandinas y de la respuesta al dolor”, explica Mariano Sánchez, del Instituto de Biología y Genética Molecular, centro mixto del CSIC y la Universidad de Valladolid.

Las prostaglandinas son mediadores de la reacción inflamatoria. Son producidas principalmente por los leucocitos y regulan el nivel de respuesta al dolor. Dicho dolor se percibe cuando el sistema nervioso alcanza un umbral de estimulación.

Por su parte, son las prostaglandinas las que reducen ese umbral, lo que explica que se perciba dolor en respuesta a estímulos que no debieran producirlo. Este fenómeno, denominado hiperalgesia, es fundamental en la percepción del dolor.

Las prostaglandinas intervienen también en numerosos procesos biológicos como el parto –son necesarias para la contracción del músculo liso del útero–, procesos febriles, reacciones alérgicas y la supresión de la función defensiva por parte de las células del sistema inmune que infiltran los tumores.

“El sistema IRE1α-XBP1 regula dos pasos enzimáticos necesarios para la producción de prostaglandinas, la ciclooxigenasa 2 y la prostaglandina E sintasa 1 microsomal. La modulación farmacológica de la señalización bioquímica desempeñada por el sistema IRE1α-XBP1 representa un abordaje alternativo de control del dolor con la posibilidad de producir una mejor analgesia y un menor empleo de opioides”, comenta Sánchez.

Resultados confirmados en ratones

En EE UU dos tercios de las muertes por sobredosis se deben al uso inapropiado de opioides

El estudio, publicado en la revista Science, se ha realizado en leucocitos humanos y los resultados se confirmaron en ratones en cuyos leucocitos se había eliminado selectivamente la expresión del gen que codifica IRE1α (gen Ern1).

El uso de pequeñas moléculas con capacidad para inhibir la rama IRE1α-XBP1, como son los compuestos KIRA6 y MKC8866, fue efectivo en leucocitos humanos y redujo el sufrimiento y el tiempo de recuperación en ratones en modelos que reproducían el dolor visceral y el dolor postquirúrgico.

“Es necesario desarrollar tratamientos del dolor eficientes que se apliquen en clínica para disminuir el elevado uso de opioides que se produce en algunos países. En EE UU, por ejemplo, se cree que dos tercios de los fallecidos por sobredosis lo son por el uso inapropiado de estas sustancias, que producen adicción y otros efectos indeseables, como depresión de la respiración”, concluye Sánchez.

Referencia bibliográfica:

Sahil Chopra, Paolo Giovanelli, Perla Abigail Alvarado-Vazquez, Sara Alonso, Minkyung Song, Tito A. Sandoval, Chang-Suk Chae, Chen Tan, Miriam M. Fonseca, Silvia Gutierrez, Leandro Jimenez, Kotha Subbamaraiah, Takao Iwawaki, Philip J. Kingsley, Lawrence J. Marnett, Andrew V. Kossenkov, Mariano Sanchez Crespo, Andrew J. Dannenberg, Laurie H. Glimcher, E. Alfonso Romero-Sandoval and Juan R. Cubillos-Ruiz. ‘IRE1a-XBP1 signaling in leukocytes controls prostaglandin biosynthesis and pain’. Science.