La Unidad de Terapia Celular del Hospital Puerta de Hierro Majadahonda es todo un referente en investigación clínica. Su esfuerzo por desarrollar un tratamiento basado en terapia celular para pacientes con lesión medular ha conseguido un gran éxito, tanto que lo que antes era una unidad exclusivamente dedicada a la investigación, ahora se ha transformado en un servicio asistencial que hasta la fecha cuenta con 87 pacientes.

La doctora Zurita nos recibe en las instalaciones del hospital, junto a Celia Bonilla, también investigadora de la Unidad de Terapia Celular. El nombre del doctor Jesús Vaquero, impulsor de esta investigación desde sus inicios, sale a relucir frecuentemente en la conversación. Tristemente fallecido en 2019 a causa de la Covid, su dedicación a esta investigación y su afán por conseguir una terapia dirigida a los pacientes con lesiones medulares, continúan mereciendo la admiración del equipo que hoy en día gestiona la unidad y, por supuesto, de todo el equipo de Sermes CRO.

El tratamiento NC1, primer medicamento de terapia avanzada de fabricación no industrial aprobado en España, ha sido desarrollado de manera íntegra por vuestra unidad

Así es. La Unidad de Terapia Celular del Hospital Puerta de Hierro nació de la pura investigación clínica y en estos momentos se ha transformado en un servicio asistencial. Ahora la Unidad hace una actividad dual, seguimos con nuestra actividad de investigación clínica, con otros ensayos, lógicamente en terapias avanzadas, y tenemos una parte mayoritaria de actividad asistencial. Esta ha nacido como consecuencia de poder llevar a la clínica todo el desarrollo preclínico de un medicamento de Terapia Avanzada, como es el medicamento NC1. Ahora estamos centrados en la aplicación de ese desarrollo asistencial de la Terapia NC1 en pacientes con lesión medular.

¿Cómo fueron los inicios?

Todo comenzó en el año 2000, con una investigación básica, en búsqueda de un tratamiento para una patología que en esos momentos no tenía ninguna posibilidad de tratamiento desde el punto de vista de la medicina, como es la lesión medular crónicamente establecida. En el año 2000 se comenzaron los estudios puramente básicos de buscar una sustancia activa que pudiera realmente tener un efecto terapéutico. A lo largo del tiempo hemos ido dando los pasos necesarios desde esa parte puramente básica, desarrollo preclínico, mamífero inferior, mamífero superior, hasta que en el año 2019, conseguimos que la Agencia Española del Medicamento autorizara el medicamento NC1 como medicamento para tratamiento asistencial de pacientes.

Fue la primera autorización

Eso es, fue la primera autorización no sólo en España, sino a nivel europeo. En la actualidad, tenemos dos autorizaciones de uso de medicamentos de terapia avanzada para fabricación no industrial en España. El otro es CAR-T ARI 0001, del Hospital Clinic de Cataluña, pero ahora mismo para la lesión medular crónica de origen traumático somos el único medicamento autorizado bajo esa famosa cláusula de exclusión.

¿Los pacientes pueden recibir el tratamiento exclusivamente en Puerta de Hierro?

En estos momentos sí, porque por criterio de la propia autorización de uso bajo la que estamos regulados, ahora mismo el único centro fabricante es Puerta de Hierro y el titular de esa autorización es nuestro gerente. Pero tenemos la esperanza de que eso cambie. La trayectoria lógica de este tipo de terapias es que cada vez puedan acceder a ella un mayor número de pacientes y la única forma de conseguir eso es que cada vez sean más el número de centros que se puedan ir acreditando para este tipo de tratamientos. Ahora mismo estamos en una situación muy especial porque estamos en esa primera etapa de autorización, donde, por las condiciones de la propia autorización, el tratamiento está limitado a Puerta de Hierro, pero la esperanza de todos es que eso cambie y esto sea un medicamento que se extienda al mayor número de pacientes. En principio, lo que se espera es que se extienda a la red de hospitales públicos de la Comunidad de Madrid y de ahí a otras comunidades.

¿Cómo describirías las Terapias Avanzadas?

En dos palabras te diría que son la medicina del futuro. Me explico. El término Terapia Avanzada generalmente se utiliza como sinónimo de terapias con células madre y esto no es real. Las Terapias Avanzadas son un concepto mucho más amplio, porque abarcan la terapia génica, la ingeniería de tejidos… Lo que sí es cierto es que es esa nueva medicina, esos nuevos tratamientos que llevan mucho tiempo desarrollándose a nivel preclínico y que, en muy poquito tiempo, han dado la vuelta a la medicina actual. De cara al paciente, serían esas nuevas terapias que hoy por hoy están ofreciendo tratamiento a patologías que hace escasamente 5 ó 10 años no tendrían posibilidad de tener una alternativa terapéutica. Es cierto que hay que ser prudentes y que estamos al inicio de un desarrollo enorme, pero yo creo que en poquito tiempo se han dado pasos muy grandes.

A la vista está que se han dado grandes pasos, a juzgar por el recorrido del NC1

Son medicamentos vivos, por eso las condiciones y los requisitos son mucho más especiales. Es importante tener un poco de paciencia porque en el momento en que implementas en el Sistema Nacional de Sanidad una terapia como es en este caso, da la sensación de que ya hemos llegado a la solución. Y yo siempre intento poner un punto de cautela. Es un paso importante, tanto desde el punto de vista científico, como de cara al paciente, pero fijémonos en el caso de los trasplantes de órganos. Llevamos más de 50 años trasplantando órganos y todavía siguen por desgracia fracasando por rechazos crónicos. Bueno, pues el caso que nos ocupa es un poco igual, estamos en ese inicio de una nueva medicina. En trasplantes hemos avanzado mucho, pero nos queda mucho por recorrer porque nos queda mucho por aprender. No hemos aprendido todavía a evitar ese rechazo.

En Terapias Avanzadas, nos queda mucho por aprender de estos medicamentos vivos, tanto en terapia génica, como en terapia celular e ingeniería de tejidos. Nos quedan muchos aspectos que perfilar, aunque hayamos avanzado mucho.

Lo que sí podemos decir con seguridad es que sabemos que es un tratamiento seguro para el paciente. Hemos aprendido mucho de seguridad, nos queda mucho por aprender en cuanto a cómo funcionan: cómo conservarlos, cómo transportarlos para que no pierdan sus características biológicas, es decir, nos quedan esos años que le hemos dado al trasplante de órganos para que sea una realidad. Sabemos que, en términos de medicina, diez, quince años de desarrollo, son muy poquito. Por eso tenemos que dar ese tiempo y ese margen a las terapias avanzadas.

Hablamos hoy de un trasplante renal, de un trasplante cardiaco, de un trasplante pulmonar y lo damos como una realidad, pero han sido más de cincuenta años de estudios. Parece que a veces a las Terapias Avanzadas les pedimos milagros, a veces posiblemente por culpa de los propios profesionales, que a lo mejor somos poco cautos a la hora de emitir resultados. Siempre digo que incluso de los fracasos aprendemos, porque somos conscientes de que estamos al inicio. De momento, hemos aprendido algo buenísimo: que para el paciente es seguro.

Tener claro que el tratamiento NC1 es seguro para los pacientes es un gran paso desde el punto de vista clínico…

¡Claro! Y para nosotros es un éxito. Para el paciente no es el éxito tan grande que quisiera obtener, pero en términos clínicos es un éxito. Ahora hacen falta unos cuantos años más de desarrollo para que ese éxito vaya de la mano de una eficacia mayor. Lógicamente, se ha demostrado eficacia porque si no, no estaríamos aquí, pero probablemente no lo que desearíamos todos. Por eso necesitamos un poquito más de tiempo para que esa seguridad vaya unida a una eficacia que realmente se traslade al paciente en términos de una mejoría espectacular. Y llegaremos. Lo sé. Confío. Si sabemos hacer las cosas…

¿En qué consiste el medicamento NC1?

Es un medicamento de Terapia Avanzada, que está constituido, como todo medicamento, por dos partes. Por un lado, el principio activo (que, en este caso, son células mesenquimales del estroma de la médula ósea del propio paciente; por otro, el excipiente, que está formado por una parte del plasma del paciente, de tal manera que el medicamento en sí es un medicamento autólogo, es decir, se fabrica a partir de sangre y médula ósea, dos materias primas del propio paciente. Todo su desarrollo y su indicación en estos momentos va dirigida al tratamiento de pacientes con lesión medular traumática y, además, crónicamente establecida. Es decir, pacientes que están en una situación, desde el punto de vista neurológico, estable. Que no hay ninguna posibilidad de que el paciente se pueda recuperar por sí mismo, desde el punto de vista neurológico, como puede ocurrir en pacientes que están en una fase aguda.

¿Cómo fue el proceso que os llevó a realizar este descubrimiento?

Se entiende muy bien si conoces nuestro origen. Esta Unidad que hoy es la Unidad de Terapia Celular, hace 20 años no existía como tal, era una de las líneas de investigación del servicio de Neurocirugía. Dirigida en su día por el doctor Vaquero, ha estado siempre dedicada al estudio de la lesión medular, desde sus orígenes más básicos. Los primeros pasos de esta línea fueron el estudio de la Fisiopatología de la Lesión Medular Traumática. Es muy difícil que tú te plantees desarrollar un tratamiento para una enfermedad que no conoces. Lo primero que te planteas cuando empiezas es conocer muy a fondo la fisiopatología de la enfermedad a la cual quieres dirigir tu investigación y, sobre todo, desarrollar un modelo experimental que te permita obtener resultados que luego sean extrapolables al paciente. En estos casos se comienza siempre por roedores, es el modelo más sencillo de desarrollar que permite empezar a trabajar sobre posibles tratamientos.

Es decir, que lleváis estudiando la lesión medular desde hace más de dos décadas

Efectivamente, ese fue nuestro origen, trabajar en la lesión medular. . Estoy hablando de hace 20 años, cuando todavía estábamos en las anteriores instalaciones de Puerta de Hierro. Se comenzó de la forma más básica, estudiando la fisiopatología de la lesión medular traumática en roedores. Queríamos saber qué es lo que ocurre cuando hay una lesión traumática, qué mecanismo se desencadena, qué ocurre cuando esa lesión se convierte en algo crónico… Estoy hablando de un momento donde la idea general dentro del ámbito de las neurociencias era que el sistema nervioso no se regeneraba, una lesión en el sistema nervioso a ese nivel se consideraba irreversible al 100%.

¿Qué es lo que os hizo seguir adelante?

Partíamos de esa hipótesis, con lo cual el reto era importante. En aquel momento pensamos que no podíamos desahuciar a este tipo de pacientes, alguna alternativa teníamos que darles porque ya no es solamente lo que implica la pérdida de función neurológica desde el punto de vista motor y sensitivo en un paciente de este tipo, sino todas las complicaciones añadidas: incontinencias fecales, urinarias, úlceras, etc. En aquellos momentos había estudios, poquitos, pero había alguno en la literatura, y todos iban dirigidos a reconstruir ese daño a partir de tejido fetal, puentes de nervio periférico… Y esos fueron nuestros orígenes, comenzar con el tejido fetal. Tanto que comenzamos, que os puedo decir que en aquel momento donde la regulatoria no tenía nada que ver con lo que hay ahora mismo, hicimos un estudio preclínico importante en animales, presentamos una parte a lo que hoy es la agencia y a la organización nacional de trasplantes y recibimos la autorización para poder hacer trasplantes fetales en pacientes.

¿Cómo fue aquella etapa en la que realizabais trasplantes de tejido fetal?

Yo estuve un tiempo desplazada en el hospital de Móstoles y allí recibimos la autorización de uso de tejidos fetales provenientes de abortos terapéuticos, o bien por malformaciones cardiacas, digestivas o en aquellos momentos incluso por VIH. Estábamos allí, cuando había un aborto terapéutico cogíamos el tejido fetal, cogíamos la corteza, neuroblastos fetales, es decir, ahí un poco se empezó a gestar el inicio de todo eso. Aquello era muy complicado, desde el punto de vista ético. A la vez, en aquellos momentos se empezaba a hablar del concepto de célula madre adulta. Nosotros habíamos trabajado mucho desde el punto de vista de la fisiopatología: neuroblasto, célula ependimaria, pericito, que tanto se habla ahora… Son células que ahora se relacionan con las células madre adultas. En aquel momento se comenzaba ya a hablar del término célula madre adulta (en embrionario ya se llevaba tiempo). Fue entonces cuando nos dijimos: no puede haber tanta diferencia.

¿Por qué decidisteis cambiar el foco en ese momento?

Los resultados que habíamos tenido en trasplante fetal en roedores eran espectaculares, pero la complicada actuación que requería en la clínica y las complejidades éticas, sumadas a nuestra intuición sobre las células madre adultas, nos hicieron pensar que podíamos recuperar funciones en este tipo de pacientes.

Teníamos que buscar algo que tuviera la misma función que ese tejido fetal. Fue entonces cuando dirigimos nuestra atención a las células madre adultas y nos metimos en ello.

Tuvo que ser muy emocionante vivir esos momentos…

Fue en el año 2000, que es una de las primeras publicaciones básicas que tenemos. En la unidad de Terapia Celular del hospital, conseguíamos muestras de médula ósea procedentes de esternón o de cirugía de prótesis de cadera, allí íbamos a quirófano cuando estaban los torácicos o los traumatólogos haciendo cirugía, y trabajábamos con ellos. Ahí se inició. Con esas primeras mesenquimales aisladas y caracterizadas decidimos hacer lo mismo que hacíamos con los neuroblastos fetales pero con esas células adultas. De ello hemos hecho multitud de estudios: de diferenciación, de diferenciación neural, valorar si se diferenciaban no solamente con morfología desde el punto de vista morfológico sino también funcional … Y cuando ya tuvimos unos datos “in vitro” que considerábamos adecuados nos fuimos al modelo experimental “in vivo” y ahí nacieron nuestros primeros estudios con roedores ya con esas células adultas.

Y la mejor noticia es que ya hay pacientes recibiendo este tratamiento de Terapia Avanzada NC1 en Puerta de Hierro. ¿Cuántos son?

La ruta asistencial para llegar es un poquito compleja, porque asumimos pacientes tanto de la Comunidad de Madrid como de fuera de la Comunidad. En la unidad no decidimos los pacientes que van a recibir tratamiento, sino que se decide por parte de un comité multidisciplinar.

En estos momentos tenemos más de 80 pacientes que ya están dentro de lo que nosotros llamamos la ruta asistencial evidentemente en diferentes etapas del programa. . Es verdad que aquellos pacientes que han recibido tratamiento completo llevan poquito tiempo de evolución. Una vez que entra al tratamiento, aparte de recibir las dos dosis del medicamento NC1, el paciente sigue un programa de 36 meses. Se le valora por parte de varios de servicios del hospital. Ahora mismo tenemos algunos pacientes que ya han pasado la primera revisión de los 6 meses. El resto están o pendientes de la primera revisión o se encuentran en otras fases del programa, pero con poquito tiempo de evolución.

¿Cómo están siendo los resultados en estos ocho pacientes?

Resultados no podemos decirlos, formaran parte del informe que se envía a la AEMPS anualmente y será el Hospital quien decida el momento de hacerlos públicos. El paciente no sigue el mismo trámite que cuando participa en un ensayo clínico, donde el investigador principal está recogiendo todos los datos del paciente. Esto funciona de una manera distinta. Por ejemplo, nosotros desde la unidad Terapia Celular, solamente accedemos a nuestros formularios y es nuestra responsabilidad dejar reflejado en ellos todo lo referente a la obtención de los materiales biológicos de partida (sangre y médula ósea) así como del resto de los aspectos relacionados con la fabricación del Medicamento NC1. El paciente luego va al servicio de Urología, que utiliza sus formularios, al servicio de Rehabilitación, Hematología, Anestesia…. etc. Todos los años esos resultados se integran y se emite un informe anual que elabora el Servicio de Farmacología clínica y es enviado a la AEMPS, que es uno de los acuerdos que tenemos para la autorización de uso.

Este será el primer año. El medicamente se autorizó en 2019 y después vino la pandemia. Ese primer año no se inició el programa, porque poner a punto toda la asistencia con la Consejería de Sanidad ha sido muy largo: era el primer medicamento, no había experiencia, había que integrarlo en el Sistema Nacional de Sanidad, prestación farmacéutica, precio… Fue complicado.

Realmente empezamos a funcionar en enero de 2021, abriendo la entrada de pacientes. El primer paciente al que se le hizo la primera extracción de médula ósea fue en mayo de 2021. No ha dado tiempo a más. Este es el primer año, en enero de 2023, que se va a emitir el primer informe a la agencia con resultados de pacientes asistenciales. Se extrapolará del Selene (programa de gestión) todos los datos y ahí es cuando los profesionales tendremos la información completa.

Sabemos que también habéis hecho ensayos en otra indicación, en Ictus. ¿Tenéis intención de continuar en esa línea?

Es cierto que es una indicación que inició el doctor Vaquero y después se quedó un poquito frenada. La hemos activado en colaboración con el Servicio de Neurología y gracias a la subvención económica de la Fundación Mapfre. Para esa indicación acabamos de conseguir una subvención y es uno de los ensayos clínicos que esperemos que se firme el convenio en 2022. Empezará todo el trámite del protocolo, que ya lo tenemos bastante avanzado, pero esperemos que ese ensayo, si todo va bien, podamos ponerlo en marcha en 2023.

Y luego tenemos otra indicación dentro del ámbito de la lesión medular, que es el dolor neuropático en pacientes con lesión medular. Este dolor es una de las variables con la cual hemos tenido resultados más satisfactorios en los pacientes con lesión medular. Por ello decidimos, junto con la Unidad del Dolor de nuestro Hospital, montar un Ensayo Clínico focalizándonos solamente en el dolor neuropático en el paciente con lesión medular. Irá dirigido a pacientes que se encuentran en una situación muy extrema, resistente a cualquier tipo de terapia farmacológica y por tanto que no responden a nada. Este ensayo esperamos que empiece antes y ojalá podamos por lo menos iniciar el reclutamiento a finales de 2022.

La obtención de fondos para investigar es bastante más complicada. La imagen y el carisma y el peso específico en investigación del doctor Vaquero dejó el listón muy alto. Con su pérdida nos hemos quedado huérfanos a todos los niveles, personal y profesionalmente. Sin embargo, hemos conseguido mantenernos y salir adelante. Es cierto que tanto mi compañera Celia Bonilla como yo dedicamos mucho tiempo a pedir ayudas y proyectos porque la investigación hay que mantenerla. La parte asistencial está 100% cubierta por el hospital, pero la parte de ensayos clínicos, como cualquier otro equipo, necesita financiación. Además, realizamos ensayos clínicos no comerciales, donde te cuesta convencer porque no hay un lucro. Nosotros siempre hemos hecho ensayos clínicos no comerciales, realmente la farmacéutica somos nosotros. Esto implica que el personal tiene que dedicarle un tiempo en nuestra jornada laboral a la parte asistencial, que nos lleva mucho tiempo y luego el resto es un añadido donde el equipo tiene que colaborar altruistamente.

¿Cuántos profesionales formáis la unidad?

Ahora mismo la Unidad como tal somos 9 personas. Tenemos una parte de la plantilla que seguimos manteniendo gracias a los fondos de investigación y luego hay otro 50% que son personal del Sermas, si no sería inviable. Nos faltan las horas al día. Cuando nos cierran las agendas de la parte asistencial, por ejemplo, en vacaciones, aprovechamos para dedicarnos a la investigación. Siempre tenemos algo que hacer. En este verano hemos aprovechado para hacer dos publicaciones…

Ya sabes que en Sermes CRO no podemos estar más orgullosos de la estrecha relación que tenemos y de haber aportado nuestro granito de arena en vuestro trabajo de investigación, tanto desde la CRO como desde nuestra Fundación Sermes CRO para la investigación Clínica

Nosotros iniciamos la parte de investigación clínica en el año 2013, que fue cuando se inició el primer ensayo, que era el CME-LEM1. A partir de ese momento, comenzó nuestra relación con Sermes CRO, que forma parte de nosotros. Habéis ido de nuestra mano en todo el recorrido de investigación clínica, pero es que seguís de nuestra mano… Y no solamente como una CRO, sino que además en su momento tuvisteis la generosidad de apoyarnos con una parte de la financiación. No solamente os implicasteis como CRO en el ensayo clínico y su monitorización, sino que además recibimos todo vuestro apoyo con una ayuda que nos permitió un empujón importante en la investigación. Entonces, ¿cómo definirlo? Sermes CRO es parte de nosotros. Yo siempre digo que sin vosotros posiblemente no hubiéramos llegado hasta aquí. Nos habéis puesto el camino fácil y jamás hemos obtenido un no por respuesta.

Dolores Pérez

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