¿Qué investigación se realiza en enfermedad inflamatoria intestinal?

La enfermedad inflamatoria intestinal es un término que engloba distintos trastornos inflamatorios crónicos del sistema digestivo, entre ellos la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Ambas afectan a personas de cualquier edad, aunque la mayoría de pacientes se diagnostican entre la segunda y la tercera década de vida. "Hay un pico de incidencia en torno a los 60 años, pero la gran parte de los diagnósticos son en gente joven", explica Azucena Salas, líder del grupo IDIBAPS Enfermedad inflamatoria intestinal, que también forma parte del CIBERehd.

La colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn presentan similitudes, pero también numerosas diferencias, como la región del sistema digestivo en la que se localizan. Así, mientras la primera afecta al colon y al recto, la segunda puede alterar cualquier zona del tubo digestivo. “El análisis del tejido y las pruebas de imagen muestran que las lesiones asociadas a estos trastornos también pueden ser distintas. Por ejemplo, las fístulas perianales o en el intestino son características de la enfermedad de Crohn, ya que no aparecen en el caso de la colitis”, señala Salas. “Por lo general, la enfermedad de Crohn es mucho más heterogénea que la colitis ulcerosa, con manifestaciones y síntomas muy diversos. Precisamente, esta heterogeneidad genera mucho interés entre los investigadores, que dedican muchos esfuerzos a entender qué ocurre”.

Los síntomas más frecuentes de la enfermedad de Crohn son diarrea, alteraciones en el tránsito intestinal y dolor abdominal. En cuanto a la colitis ulcerosa, son la diarrea, las deposiciones con moco y/o sangre (rectorragia), las deposiciones numerosas y pequeñas o las ganas frecuentes de evacuar, así como la urgencia defecadora, entre otros.

Tanto la enfermedad de Crohn, como la colitis ulcerosa, son trastornos complejos, ya que existen muchos mecanismos implicados en su desarrollo y progresión. Además, su etología, es decir, el factor que las causa, todavía se desconoce. La investigación se centra principalmente en la prevención y el cuidado de estas enfermedades. Con este objetivo, se estudia la genética de los pacientes, la influencia del ambiente, así como el papel de la microbiota intestinal en la modulación del sistema inmunitario y la reacción inflamatoria.

Objetivo: curar la enfermedad

La identificación de biomarcadores de diagnóstico, pero también de riesgo y predicción de respuesta al tratamiento, es otra de las principales líneas de investigación en enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. “Hoy en día, no hay ningún marcador que nos permita ver hacia dónde irá la enfermedad. Si ésta será grave o leve. Si será necesaria una terapia más o menos agresiva. Esto dificulta escoger el mejor tratamiento para cada paciente”, expone la investigadora. “En cuanto a estrategias terapéuticas, disponemos de fármacos efectivos, como los corticosteroides y los antiinflamatorios. Hace veinte años, se aprobó el uso de medicamentos inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa, los llamados anti-TNF alfa, que supusieron una revolución, porque funcionan muy bien y son seguros. Más recientemente también se han introducido otros anticuerpos y pequeñas moléculas contra importantes mediadores de la inflamación en el intestino. Sin embargo, menos de un 50% de los pacientes responde de forma sostenida a los tratamientos actuales”.

Salas y su grupo trabajan para averiguar por qué la eficacia de los tratamientos varía entre pacientes, con el objetivo de entender la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. “Estudiar cómo evoluciona el trastorno después del tratamiento, si existe o no efecto, nos da información muy valiosa sobre cómo funciona la enfermedad”. La idea es identificar nuevas dianas terapéuticas, así como biomarcadores predictores de la resistencia a los medicamentos. Para alcanzar este objetivo, los investigadores analizan el transcriptoma de tejido procedente de biopsias. “Las nuevas tecnologías, como el single-cell RNA sequencing, nos permiten examinar todos los genes que se expresan en cada una de las células individuales que forman el tejido. Esto nos lleva a un cambio de paradigma, porque una misma molécula puede jugar papeles diferentes, según el tejido o tipo celular donde se exprese. Hasta ahora nos hemos centrado en bloquear una molécula concreta, sin tener en cuenta esta complejidad, pero necesitamos abrir nuestra visión para obtener mejores resultados terapéuticos”.

Los investigadores también utilizan las células de los pacientes para analizar la interacción entre el sistema inmunitario y las células que recubren la pared del intestino o para obtener organoides del epitelio intestinal. “Trabajamos mucho con estos cultivos en tres dimensiones que presentan una estructura y funciones similares a las del tejido original. Últimamente, también, cultivamos las células en dos dimensiones para estudiar la infección con cepas de la bacteria Escherichia Coli muy adherentes, relacionadas con la enfermedad de Crohn, o la regeneración del tejido epitelial después de una lesión”, explica Salas.

Imagen de inmunofluorescencia de dos organoides de tejido intestinal. Se observan las membranas (verde) y los núcleos celulares (azul), el citoesqueleto (rojo) y las células en división (lila).

Aunque la mayoría de estudios del grupo se llevan a cabo con material que proviene de los pacientes, recientemente los investigadores han finalizado un proyecto en ratones. En concreto, han analizado el potencial terapéutico de unas nanopartículas que transportan ARNs de interferencia diseñados para inhibir una enzima que expresan las células del sistema inmunitario, en un modelo murino de inflamación intestinal. “Los animales presentaban una enfermedad similar a la colitis ulcerosa humana y nuestro papel, como socios del consorcio europeo que impulsaba el proyecto, consistió en medir la distribución de las partículas y evaluar la eficacia del tratamiento. Todavía está en una fase preclínica, pero esta técnica innovadora podría ofrecer una terapia local y dirigida directamente al intestino inflamado a través del tracto gastrointestinal”, declara la investigadora.

Combinar la práctica clínica y la investigación

En su equipo, Salas cuenta con investigadores clínicos, dedicados al tratamiento de estos pacientes, al estudio de nuevas terapias y al desarrollo de técnicas de imagen para estudiar la enfermedad. "Nuestro grupo es pionero en utilizar los índices de actividad inflamatoria por resonancia magnética, sobre todo en la enfermedad de Crohn", destaca la investigadora. Estos índices permiten valorar cuáles son los parámetros del tejido, sensibles al tratamiento, que deben medirse para determinar la eficacia de la terapia. "Es una línea muy importante, porque disponer de herramientas capaces de detectar cambios en el tejido impulsará el desarrollo de fármacos".

El caso de la fibrosis, una de las principales complicaciones de la enfermedad de Crohn, donde el tejido conectivo cicatrizado causa oclusiones en el intestino, es un claro ejemplo de ello. Actualmente, no existe ningún medicamento específico para tratarla, pero la industria tiene mucho interés en diseñarla. "El problema es que la falta de metodologías para evaluar su efectividad limita la realización de ensayos clínicos" señala Salas.

Imagen de inmunofluorescencia de células intestinales de pacientes en cultivo (verde), donde también se observan núcleos de proliferación (rojo).

Los resultados de las líneas clínicas del grupo constituyen la base de las recomendaciones que se utilizan en las guías clínicas internacionales. Además, han permitido posicionar la resonancia magnética como una técnica de evaluación y diagnóstico alternativa a la colonoscopia. “Nuestro es un equipo muy multidisciplinar, dedicado en un 50% a la investigación y en un 50% a la clínica. Este carácter multidisciplinar se ve reflejado en la investigación que hacemos, que trata de combinar ambas vertientes. Por ejemplo, en un estudio actualmente en marcha queremos comparar los datos de expresión génica de células individuales con las imágenes de fístulas perianales, para seguir profundizando en los mecanismos de las enfermedades y avanzar hacia la mejora de la calidad de vida de los pacientes”, concluye la investigadora.

Imagen: Tinción de hematoxilina-eosina de un tejido intestinal sano (izquierda) y de un tejido intestinal afectado por colitis ulcerosa (derecha).